Исследования метаболизма верапамила гидрохлорида in vitro показали, что он метаболизируется цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Верапамил является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р-гликопротеином (Р-gp). Сообщалось про клинически важные взаимодействия с ингибиторами CYP3A4, сопровождавшиеся повышением уровня верапамила в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение уровня верапамила гидрохлорида в плазме крови, поэтому необходимо проводить мониторинг взаимодействия с другими лекарственными средствами. Совместное применение верапамила и препаратов, которые в основном метаболизируются CYP3A4 или является субстратом P-gp, может быть связано с повышением концентраций препаратов, может увеличивать или удлинять как терапевтические, так и неблагоприятные эффекты сопутствующего препарата.

Потенциальные взаимодействия, связанные с фармакокинетикой

Празозин: повышение Cmax празозина (~ 40%) без влияния на период полувыведения. Аддитивный гипотензивный эффект.

Теразозин: повышение AUC (~ 24%) и Cmax (~ 25%) теразозина. Аддитивный гипотензивный эффект.

Хинидин: уменьшение клиренса хинидина (~ 35%) при пероральном приеме. Возможно развитие артериальной гипотензии, а у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией — отек легких.

Флекаинид: минимальное влияние на клиренс флекаинида в плазме крови (<~ 10%); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Теофиллин: снижение орального и системного клиренса примерно на 20%, у курильщиков — на 11%.

Карбамазепин: повышение AUC карбамазепина (~ 46%) у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией; повышение уровня карбамазепина, что может вызвать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.

Фенитоин: снижение концентрации верапамила в плазме крови.

Имипрамин: увеличение AUC (~ 15%) имипрамина без влияния в активный метаболит дезипрамин.

Глибурид: повышение Cmax глибенкламида примерно на 28%, AUC — на 26%.

Колхицин: увеличение AUC (примерно в 2 раза) и Cmax (примерно в 1,3 раза) колхицина. Рекомендуется уменьшить дозу колхицина (см. инструкцию по применению колхицина).

Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение уровней верапамила.

Рифампицин: возможно снижение гипотензивного эффекта. Снижение AUC (~ 97%), Cmax (~ 94%) и биодоступности после перорального применения (~ 92%) верапамила.

Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицина и верапамила (перорально) повышается AUC (~ 104%) и Cmax (~ 61%) доксорубицина у больных с мелкоклеточным раком легких.

Фенобарбитал повышает оральный клиренс верапамила в 5 раз.

Буспирон: увеличение AUC и Cmax буспирона в 3,4 раза.

Мидазолам: увеличение AUC мидазолама в 3 раза и Cmax — в 2 раза.

Метопролол: увеличение AUC (~ 32,5%) и Cmax (~ 41%) метопролола у пациентов со стенокардией (см. раздел «Особенности применения»).

Пропранолол: увеличение AUC (~ 65%) и Cmax (~ 94%) пропранолола у пациентов со стенокардией (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин: у здоровых добровольцев увеличение Cmax (~ 44%), С12h (~ 53%), Css (~ 44%) и AUC (~ 50%) дигоксина. Рекомендуется уменьшить дозу дигоксина (см. также раздел «Особенности применения»).

Дигитоксин: уменьшение общего клиренса дигитоксина (~ 27%) и экстраренального клиренса (~ 29%).

Циметидин: увеличивается AUC R-верапамила (~ 25%) и S-верапамила (~ 40%) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила.

Циклоспорин: увеличение AUC, Cmax, СSS циклоспорина примерно на 45%.

Эверолимус: увеличение AUC (примерно в 3,5 раза) и Cmax (примерно в 2,3 раза) эверолимуса. Увеличение Ctrough верапамила (примерно в 2,3 раза). Может потребоваться точное определение концентрации и коррекция дозы эверолимуса.

Сиролимус: увеличение AUC (примерно в 2,2 раза) сиролимуса, увеличение AUC (примерно в 1,5 раза) S-верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы сиролимуса.

Такролимус: возможно повышение уровня этого препарата в плазме крови.

Липидоснижающие средства [ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)]: лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, ловастатин) для пациентов, которые принимают верапамил, следует начинать с самых низких возможных доз и постепенно их увеличивать. Если пациенту, который уже принимает ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, необходимо назначение верапамила, следует учесть необходимо снижение дозы статинов и подобрать дозировку в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови.

Аторвастатин: возможно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила примерно на 43%.

Ловастатин: возможно повышение уровня ловастатина. Увеличение AUC (~ 63%) и Cmax (~ 32%) верапамила.

Симвастатин: увеличение AUC симвастатина примерно в 2,6 раза, Cmax симвастатина — в 4,6 раза.

Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются цитохромом CYP3A4 и имеют меньшую вероятность взаимодействия с верапамилом.

Алмотриптан: увеличение AUC (~ 20%) и Cmax (~ 24%) алмотриптана.

Сульфинпиразон: повышение орального клиренса верапамила (примерно в 3 раза), уменьшение биодоступности — на 60%. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.

Дабигатран: верапамил в форме таблеток пролонгированного действия увеличивает Cmax (до 90%) и AUC (до 70%) дабигатрана. Повышается риск кровотечения. При одновременном применении с пероральным верапамилом может потребоваться уменьшение дозы дабигатрана (см. инструкцию по применению дабигатрана по рекомендациям по дозировке).

Другие пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД)

Повышенная абсорбция ПАПД, поскольку они являются субстратами P-gp, а также, если применимо, пониженное вывода ПАПД, метаболизирующихся CYP3А4, могут привести к увеличению системной биодоступности ПАПД.

Некоторые данные позволяют предположить возможность увеличения риска кровотечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска. Может потребоваться уменьшение дозы ПАПД при применении с пероральным верапамилом (см. инструкцию по применению по дозировке ПАПД).

Ивабрадин: одновременное применение с ивабрадином противопоказано из-за дополнительного эффекта снижения частоты сердцебиения верапамилом по эффекта ивабрадина (см. раздел «Противопоказания»).

Грейпфрутовый сок: увеличивается AUC R-верапамила (~ 49%) и S-верапамила (~ 37%), увеличивается Cmax R-верапамила (~ 75%) и S-верапамила (~ 51%) без изменения периода полувыведения и почечного клиренса. Следует избегать употребления грейпфрутового сока с верапамилом.

Зверобой продырявленный: уменьшается AUC R-верапамила (~ 78%) и S-верапамила (~ 80%) с соответствующим снижением Cmax.

Другие взаимодействия

Противовирусные (ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм плазменные концентрации верапамила могут расти. Назначать с осторожностью. Может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила.

Литий: сообщалось о повышенной нейротоксичности лития при одновременном применении верапамила гидрохлорида и лития с повышением уровня лития в плазме крови или без такового. Однако у пациентов, постоянно принимали одинаковую дозу лития внутрь, добавление верапамила гидрохлорида приводило к снижению уровня лития в плазме крови. Пациенты, получающие оба лекарственные средства, должны находиться под тщательным наблюдением.

Нейромышечные блокаторы: клинические данные и исследования на животных показывают, что верапамила гидрохлорид может усиливать активность нейромышечных блокаторов (курареподобных и деполяризирующих). Может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила гидрохлорида и/или дозы нейромышечного блокатора при одновременном применении.

Ацетилсалициловая кислота: повышенная возможность кровотечения.

Этанол (алкоголь): повышение уровня этанола в плазме крови.

Антигипертензивные средства, диуретики, вазодилататоры: усиление гипотензивного эффекта.

Диагнозы, при которых применяют Изоптин SR