Монурал (INN — Fosfomycinum) — лекарственное средство, главным действующим веществом которого является фосфомицина трометамол. Относится к группе антимикробных препаратов для системного применения.
Фосфомицин известен медицине уже несколько десятков лет. Впервые был получен как низкомолекулярное производное фосфоновой кислоты в 1969 г. в Испании под руководством Д. Хендлина из культуры Streptomyces spp., сначала был назван фосфономицином (Itoh N. et al., 1995).
Для производства препаратов используются следующие соединения фосфомицина: фосфомицина трометамол, фосфомицина кальций и фосфомицина натрий.
Первые две формы предназначены для приема внутрь, фосфомицина натрий — для внутривенного введения.
Препарат Монурал содержит фосфомицина трометамол, соответственно, предназначен для перорального приема.

Сфера применения препарата

Фосфомицин наиболее всего известен как антибиотик для лечения простых инфекционных заболеваний нижних мочевыводящих путей у женщин и мужчин, а также у девочек в возрасте старше 12 лет.
Фосфомицин обладает противомикробной активностью относительно следующих бактерий: E. coli, Citrobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., P. aeruginosa и Enterococcus faecalis.
Именно эти патогенные микроорганизмы чаще всего вызывают заболевания мочевыводящих путей.
Наиболее распространенные заболевания нижних отделов мочевыделительной системы, вызванные вышеперечисленными микроорганизмами.
Острый бактериальный цистит — острое воспалительное заболевание мочевого пузыря. Патологический процесс локализуется в слизистой оболочке, при этом происходит нарушение его собирающей функции. Человека беспокоят частые позывы к мочеиспусканию. Мочеиспускание болезненное.
Инфекционный уретрит — воспалительное заболевание мочеиспускательного канала, при котором слизистая оболочка его стенок поражается бактериями. Человека беспокоит резкая боль, а также наличие слизистого или гнойного отделяемого.
Бессимптомная бактериурия у беременных. При данном нарушении не возникает никаких клинически значимых симптомов, в то время как в моче пациентки выявляются бактерии. При беременности, увеличивающаяся в размере матка приводит к временному изменению конфигурации мочевыводящих путей. В результате создаются благоприятные условия для размножения единичных элементов патогенной флоры и представителей условно-патогенной микрофлоры, что и приводит к бактериурии. Вне беременности бессимптомная бактериурия у соматически здорового человека не всегда требует применения антибиотиков. При беременности повышен риск дальнейшего распространения инфекции и возникновения осложнений.

Исследования

Фосфомицин известен в медицине уже более 40 лет, а после его синтеза были открыты и получены искусственным путем антибактериальные средства с более широким спектром действия, поэтому на некоторое время он оставался зачастую без внимания клиницистов и ученых. Последнее десятилетие к нему вновь проявило интерес научное сообщество по причине такой проблемы, как лекарственная устойчивость бактерий.
В первые годы после открытия антибиотиков наблюдалось большое количество случаев их нерационального применения (и наблюдается до сих пор). Антибиотики необоснованно применялись для профилактики. В тех странах, где возможен отпуск антибиотика для населения без рецепта, люди применяют антибактериальные препараты при заболеваниях, вызванных другим этиологическим фактором (вирусом, к примеру).
Такая ситуация привела к появлению L-форм бактерий (бактерии, лишенные стенки, но осуществляющие жизнедеятельность), бактерий с измененной клеточной стенкой, которая непроницаема для антибиотиков, а также бактерий, «научившихся» синтезировать ферменты, инактивирующие антибиотик. Ряд пенициллиноустойчивых бактерий вырабатывают бета-лактамазу, которая изменяет химическую конфигурацию антибиотика. В результате этот фермент препятствует связыванию антибиотика с РНК бактерий и, соответственно, устраняет возможности антибиотика блокировать синтез белка в бактериальной клетке.
В 2012 г. было проведено исследование эффективности фосфомицина при лечении сложных инфекций мочевыводящих путей, вызванных энтеробактериями, продуцирующими бета-лактамазу. В исследованиях принимали участие 42 человека, 37 из которых были пожилые женщины. В результате этих исследований при лечении фосфомицином наблюдалось микробиологическое излечение у 50% больных и у 71% — клиническое выздоровление (Bielen L., Likic R., 2019).
Был проведен метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, полученных в результате поисков, проведенных в PubMed, Scopus и Cochrane CENTRAL, в которых участвовали пациенты с циститом, получавшие фосфомицин и другие антибиотики. Анализировали 27 исследований, в которых сравнивали исходы терапии цистита фосфомицином и другими антибактериальными препаратами. В 16 из этих 27 исследований принимали участие исключительно небеременные пациентки, в 3 участвовали взрослые смешанные группы пожилого возраста, в 5 — беременные и в 3 — дети. Результаты показали отсутствие разницы между фосфомицином и другими более современными препаратами по критериям микробиологический успех/рецидив/повторное заражение. Таким образом, было показано, что фосфомицин имеет значительную ценность в качестве полноценной альтернативы тем антибиотикам, к которым существует лекарственная резистентность при лечении беременных и небеременных пациенток, лиц пожилого возраста обоего пола и детей (Falagas M.E. et al., 2010).

Форма

Препарат изготавливается в виде гранул (подлежат разведению в воде) для перорального применения. Гранулы имеют белый цвет, с запахом мандарина.
В качестве вспомогательных веществ используются мандариновый и апельсиновый ароматизаторы, а также сахарин и сахароза.

Фармакокинетика

Всасывание перорального фосфомицина происходит в тонком кишечнике путем работы двух механизмов. Первый путь — это задействование системы транспорта фосфатов с насыщенным носителем, а второй — использование ненасыщенной системы кинетики первого порядка (чем выше концентрация лекарственного средств, тем выше скорость всасывания) (Dijkmans А.C. et al., 2017).
Таким образом, на всасывание вещества влияют и факторы внутри желудка, и тонкой кишки: кислотность, скорость эвакуации содержимого.
Фосфомицина трометамол, содержащийся в препарате Монурал, на данный момент обладает самой высокой биодоступностью (способностью усваиваться организмом) среди всех соединений фосфомицина. Трометамол повышает уровень рН, то есть обладает ощелачивающим свойством. Он замедляет гидролиз (разрушение) препарата кислотой и, соответственно, в организм попадает большее количество активной формы антибиотика, уничтожающей бактерии.
Максимальная концентрация в сыворотке наблюдается через два часа и составляет до 35 мкг/мл. Период полувыведения — два часа. Практически не связывается с белками плазмы крови, благодаря чему попадает в активированном состоянии в органы мочевыделительной системы. Выводится почками и с желчью.

Фармакодинамика

Фосфомицин — это структурный аналог фосфоенолпирувата, конкурирует с N-ацетил-D-глюкозамино-3-о-энолпирувил-трансферазой — ферментом, принимающим участие в синтезе микробных белков. Результат — полное ингибирование фермента и гибель микроорганизма. Помимо прямой бактерицидной активности фосфомицин блокирует связывающие пенициллин белки, позволяя воздействовать на мультирезистентные штаммы микроорганизмов. Также вещество препятствует адгезии бактерий к стенкам слизистой оболочки мочевыводящих путей.

Показания

Применяется Монурал при острых, неосложненных инфекционных процессах в нижних отделах мочевыделительной системы у лиц мужского и женского пола, а также девочек в возрасте старше 12 лет. Также может использоваться для превенции заражения при выполнении инструментальных исследований.

Противопоказания

Препарат нельзя использовать при гиперсенсибилизации к любому компоненту препарата, у детей в возрасте младше 12 лет, в том случае, если пациент проходит процедуру гемодиализа, а также при тяжелой почечной недостаточности, когда клиренс креатинина менее 10 мл/мин.

Особые указания

Как и все пероральные антибиотики, всасывающиеся в тонком кишечнике, фосфомицин имеет определенное влияние на его стенки. Иногда у больного выявляют колит, связанный с применением лекарственных средств. Это свойство следует учитывать при назначении препарата лицам, имеющим проблемы с ЖКТ, а также при возникновении расстройства стула на фоне применения.
При колите должна быть начата симптоматическая терапия. Лекарственные средства, ослабляющие кишечную моторику, не должны использоваться.
Препарат лучше всего принимать натощак или за два–три часа до еды, поскольку пища, находящаяся в ЖКТ, ухудшает всасывание активных веществ препарата.
Монурал содержит сахарозу. Этот факт должен быть принят во внимание при рекомендации фосфомицина больным диабетом. Препарат не следует применять лицам, не переносящим фруктозу, с глюкозо-галактозным мальабсорбционным синдромом либо недостатком сахарозы-изомальтазы.

Беременность и лактация

Препарат назначается беременным, когда известно точно, что польза для матери будет явно перевешивать возможность вреда здоровью плода.
Данные об исследованиях на лабораторных животных не свидетельствуют ни о фетотоксичности, ни тератогенности.
При кормлении грудью производитель сообщает о необходимости прекратить прием препарата, хотя исследования о потенциальном вреде ребенку отсутствуют.

Расчет дозировки

Рассчитывает дозировку, кратность применения и длительность лечения врач в индивидуальном порядке. Однократная доза для пациентов составляет 3 г фосфомицина (содержимое 1 пакетика, растворенного в половине стакана жидкости).
Для профилактики инфекционных осложнений следует принять содержимое 1 пакета за 3 ч до и через сутки после процедуры.
Препарат допустимо применять для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей у девочек в возрасте старше 12 лет. Данные о применении фосфомицина у мальчиков старше 12 лет, а также об использовании этого антибиотика в целях профилактики у детей обоего пола отсутствуют.

Передозировка

Передозировка при соблюдении всех рекомендаций маловероятна. В редких случаях при превышении рекомендуемого объема препарата могут наблюдаться нарушения со стороны вестибулярного аппарата, снижение слуха. Также характерен металлический привкус во рту и временное нарушение вкусового восприятия. Терапия согласно симптомам. Для повышения мочевыделения желательно выпить большой объем жидкости. Это позволит снизить концентрацию активного вещества и ускорить выведение препарата.

Побочные эффекты

Все побочные эффекты, связанные с фосфомицином, в основном касаются работы пищеварительной системы. Чаще всего пациента может беспокоить диарея. Обычно проходит без вмешательства. Также могут беспокоить тошнота, головная боль.
Женщины могут столкнуться с вульвовагинитом, возникающим в связи с подавлением нормальной микрофлоры внутренних половых органов.
В редких случаях могут наблюдаться парестезии, высыпания на коже, крапивница, боль в брюшной области, рвота, повышенная утомляемость.

Выводы

Проблема развития резистентности бактерий стоит сейчас на одном из первых мест среди всех угроз для мирового общественного здравоохранения, в том числе в связи с тем, что происходит сокращение списка эффективных антибиотиков. Помимо разработки новых антибактериальных препаратов и новых схем применения, переоценка относительно «старых», в том числе и фосфомицина, стала более актуальной.
Монурал является антибактериальным препаратом широкого спектра действия, обладающим активностью как in vivo, так и in vitro против широкого спектра бактерий, включая бактерии с лекарственной устойчивостью. Благодаря высокому проникновению в ткань фосфомицин может использоваться в широком спектре тканей и мишеней, включая ЦНС, мягкие ткани, кости, легкие и абсцессовую жидкость. Пероральный фосфомицин в режиме многократного приема стал потенциальной стратегией лечения сложных инфекций мочевыводящих путей и простатита; однако, учитывая относительную нехватку важной информации о фармакологических свойствах и механизмах резистентности, необходимы дополнительные исследования. В то же время следует избегать использования фосфомицина в качестве монотерапии из-за быстрого развития резистентности in vitro (Dijkmans A.C. et al., 2017).

Диагнозы, при которых применяют Монурал