Туберозный склероз

Определение

Туберозный склероз (болезнь Бурневилля) — это наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся склонностью к формированию множественных гамартом в различных органах и тканях. Причиной болезни являются мутации в генах TSC1 и TSC2, приводящие к гиперактивации сигнального пути mTOR (mechanistic Target of Rapamycin) и нарушению регуляции клеточного роста и дифференцировки.

Туберозный склероз диагностируют у около 1 из 6000–10 000 новорожденных, а его общая распространенность составляет 1:20 000 человек. Заболевание имеет многообразные клинические проявления, которые обычно затрагивают несколько органов и систем. Их диагностируют у представителей всех расовых и этнических групп.

Согласно результатам исследования, в которое привлечено 125 пациентов, средний возраст манифестации патологии составил 7 мес. Частым проявлением туберозного склероза у женщин является лимфангиолейомиоматоз легких, его диагностируют в возрасте около 35 лет (Rout P. et al., 2025).

История описания туберозного склероза:

• 1862 г. — немецкий патолог Фридрих Даниэль фон Реклингхаузен (Friedrich Daniel von Recklinghausen) впервые выявил заболевание у ребенка с миотомами сердца и склеротическим поражением головного мозга (ГМ), умершего вскоре после рождения;
• 1880 г. — французский невролог Дезире-Маглуар Бурневиль (Dеsirе-Magloire Bourneville) дал точное определение: «туберозный склероз извилин ГМ», поэтому болезнь также известна как «болезнь Бурневилля». У пациента фиксировались судороги, умственная отсталость и почечные ангиомиолипомы в виде твердых масс;
• 1908 г. — немецкий невролог Генрих Фогт (Heinrich Vogt) сформулировал триаду Фогта: умственная отсталость, резистентные судороги и ангиофибромы лица;
• 1942 г. — термин «комплекс туберозного склероза» впервые использовал Сильван Моолтен (Sylvan Moolten);
• 1972 г. — испано-американский невролог Мануэль Родригес Гомес (Manuel Rodriguez Gomez) разработал первые диагностические критерии туберозного склероза и считается основоположником диагностики туберозного склероза в США (Uysal S.P. et al., 2020).

Причины туберозного склероза

Туберозный склероз развивается в результате мутаций в генах TSC1 (локус 9q34) и TSC2 (локус 16p13.3), которые кодируют белки гамартин и туберин соответственно. Оба гена характеризуются широким спектром патогенных вариантов, однако мутации в гене TSC2 выявляются значительно чаще, чем в TSC1.

У около 15% пациентов, у которых клинические признаки соответствуют туберозному склерозу, стандартные генетические тесты не выявляют мутаций в генах TSC1 или TSC2. Это может быть связано с генетическим мозаицизмом (когда мутация отмечаются не во всех клетках организма) или с существованием других, пока не установленных генетических механизмов заболевания (Wang M.Х. et al., 2021).

Большинство случаев туберозного склероза являются спорадическими и развиваются de novo без семейного анамнеза. Однако у около 1 из 3 пациентов заболевание наследуется от родителя, несущего дефектный ген TSC1 или TSC2. Так как туберозный склероз наследуется по аутосомно-доминантному типу, риск передачи мутации потомству составляет 50% вне зависимости от пола: и мужчины, и женщины болеют одинаково часто.

Функции белков гамартина и туберина

Белки гамартин и туберин формируют функциональный комплекс, регулирующий рост, пролиферацию и дифференцировку клеток. Совместно они ингибируют сигнальный путь mTOR, тем самым подавляя чрезмерную пролиферацию и опухолевый рост. Нарушение этой регуляции приводит к развитию гамартом — доброкачественных опухолеподобных новообразований, характерных для туберозного склероза.

Молекулярные механизмы и путь mTOR

Мутации в TSC1 / TSC2 инактивируют ингибирующий протеиновый комплекс TSC (Tuberous Sclerosis Compleх), что вызывает аберрантную активацию сигнального пути mTOR. Путь mTOR представлен двумя функциональными комплексами — mTORC1 и mTORC2. mTORC1 регулирует клеточный рост и метаболизм, реагируя на факторы роста, уровень аминокислот, энергетический баланс и гипоксию.

При деактивации комплекса TSC белок Rheb (RAS homolog enriched in brain) остается активным и чрезмерно стимулирует mTORC1. Это приводит к фосфорилированию p70S6K и 4E-BP1, стимуляции клеточной пролиферации, подавлению аутофагии, повышению анаэробного гликолиза, что в совокупности обусловливает формирование солидных опухолей.

Роль mTOR в развитии центральной нервной системы (ЦНС)

Сигнальный путь mTOR играет ключевую роль в развитии ГМ, включая процессы нейрональной миграции, дендритного ветвления, поляризации нейронов и нейрокортикальной ламинации.

Нарушение этих процессов вследствие мутаций TSC1 / TSC2 вызывает развитие эпилепсии, нейрокогнитивных нарушений и поведенческих расстройств, характерных для туберозного склероза.

Влияние mTOR на другие системы

Гиперактивация mTOR также влияет на меланогенез, что объясняет развитие гипопигментированных пятен на коже. Кроме того, при туберозном склерозе отмечено повышение уровня фактора роста сосудистого эндотелия D (Vascular endothelial growth factor D — VEGF-D), который ассоциирован с развитием лимфангиолейомиоматоза и ангиомиолипом почек.

Интересно, что при терапии ингибиторами mTOR уровень VEGF-D снижается, что подтверждает участие этого пути в патогенезе заболевания. Однако в клинической практике измерение VEGF-D пока не используется рутинно и остается преимущественно исследовательским показателем (Rout P. et al., 2025).

Симптомы туберозного склероза

Наиболее частыми проявлениями туберозного склероза являются:

• эпилептические приступы (у 80–90% пациентов);
• задержка психомоторного развития;
• кортикальные, подкорковые и субэпендимальные новообразования, количество которых коррелирует с выраженностью когнитивных нарушений и частотой судорог;
• субэпендимальные узелки (у 80–90% пациентов), из них у 10–20% развиваются субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы;
• нейропсихиатрические нарушения (у 90% пациентов) и включают интеллектуальную отсталость, расстройства поведения, синдром дефицита внимания и гиперреактивности (СДВГ), обсессивно-компульсивное расстройство и аутизм. У 50% больных диагностируют признаки расстройства аутистического спектра. Есть данные, что применение ингибиторов mTOR может улучшать эти состояния (Wang M.Х., et al., 2021).

Неврологические симптомы нередко становятся первыми признаками заболевания у детей раннего возраста.

Помимо ЦНС, в патологический процесс могут вовлекаться:

• легкие — лимфангиолейомиоматоз легких (преимущественно у 30% женщин). Средний возраст установления диагноза составляет около 35 лет. Заболевание может прогрессировать при повышенном уровне эстрогенов (например в период беременности). Лимфангиолейомиоматоз относится к низкозлокачественным новообразованиям, но может рецидивировать в трансплантированных легких. По данным компьютерной томографии (КТ), у 10–38% пациентов (как мужчин, так и женщин) диагностируют кистозные изменения легких, хотя клинические симптомы развиваются только у небольшого числа больных. Обычно патология протекает бессимптомно, но возможны жалобы на боль в грудной клетке или внезапную одышку при развитии спонтанного пневмоторакса. Иногда отмечается хилоторакс (скопление лимфы в плевральной полости), проявляющийся прогрессирующей одышкой или выделением лимфы при кашле (хилоптиз). Другим легочным осложнением является мультифокальная микронодулярная гиперплазия пневмоцитов (у 40–60% пациентов обоих полов). Заболевание обычно протекает бессимптомно и характеризуется множественными мелкими узелковыми скоплениями пневмоцитов II типа;
• почки — ангиомиолипомы (у 70–75% пациентов), кисты, реже — злокачественные опухоли (у 3% больных), поликистоз почек (у 5% пациентов);
• сердце — рабдомиомы, которые часто диагностируют пренатально. Обычно рабдомиомы спонтанно регрессируют в раннем детстве, но могут стать причиной неонатального летального исхода в тяжелых случаях. Иногда рабдомиомы рецидивируют или развиваются de novo в подростковом возрасте, преимущественно у девочек. Около 20% взрослых с туберозным склерозом имеют бессимптомные рабдомиомы;
• печень — ангиомиолипомы, кисты и другие доброкачественные новообразования печени (у 30% пациентов), обычно они бессимптомны;
• кожа — различные характерные дерматологические проявления.

Гены TSC2 и PKD1 расположены рядом на 16-й хромосоме, поэтому их совместная мутация может вызывать синдром смежных генов (TSC2 / PKD1). Для таких пациентов характерно более тяжелое течение и раннее развитие почечной недостаточности.

Дерматологические изменения выявляют у большинства пациентов с туберозным склерозом (у около 90% пациентов независимо от возраста) и обычно не представляют угрозы для жизни, однако могут иметь выраженный косметический дефект:

• гипопигментированные пятна («пятна в виде листа ясеня») возникают в раннем детстве (у 90%);
• ангиофибромы лица — чаще развиваются в подростковом возрасте (у 75% больных), чаще в области щек и носа, в форме «бабочки»;
• пятна Шегрена (более чем у 50%) — локализуются на участках с утолщенной кожей и имеют шероховатую кожистую текстуру;
• фиброзные бляшки (у 25% больных), чаще на лбу или волосистой части головы; имеют гладкую или бугристую поверхность и могут быть розовыми, коричневыми или цвета кожи;
• периунгвальные (ногтевые) фибромы формируются ближе к периоду полового созревания (у 20–80%) (Wang M.Х. et al., 2021).

В полости рта возможны фибромы десен (20–50%) и ямки эмали зубов (до 90%). У 40–50% пациентов, особенно с выявленными генными мутациями, отмечаются астроцитарные гамартомы сетчатки.

Клиническая картина туберозного склероза варьирует в зависимости от возраста пациента:

• пренатальный период — рабдомиомы сердца;
• детство — судороги, задержка развития, изменения кожи;
• взрослый возраст — поражения почек и легких (Rout P. et al., 2025).

Диагностика туберозного склероза

Туберозный склероз обычно диагностируют на основании клинических признаков, однако диагноз также можно подтвердить генетическим тестированием. Если пациент уже соответствует клиническим критериям, проведение генетического теста не является обязательным, но может быть необходим для выявления риска у других членов семьи.

Мутации в генах TSC1 и TSC2 выявляют у 75–95% пациентов с туберозным склерозом. С помощью современных тестов возможно надежно выявить патогенные изменения, которые приводят к нарушению функции соответствующих белков и, как следствие, активации сигнального пути mTOR.

Диагностические критерии (Международный консенсус по туберозному склерозу, 2012 г.)

Основные признаки туберозного склероза:

• гипомеланотические пятна (≥2, диаметром ≥5 мм);
• ангиофибромы (≥2) или фиброзная бляшка на голове;
• ногтевые фибромы (≥1);
• пятна Шегрена;
• множественные гамартомы сетчатки;
• кортикальные дисплазии;
• субэпендимальные узелки;
• субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома;
• рабдомиома сердца;
• лимфангиолейомиоматоз;
• ангиомиолипомы (≥1).

Второстепенные (вспомогательные) признаки:

• поражения кожи типа «конфетти» или «листья ясеня»;
• ямки на эмали зубов (≥3);
• фибромы в полости рта (≥1);
• ахроматические пятна сетчатки;
• множественные кисты почек;
• внепочечные гамартомы.

Интерпретация критериев:

• окончательный диагноз — наличие ≥2 основных признаков или 1 основного + ≥2 второстепенных признаков;
• возможный диагноз — наличие 1 основного или ≥2 второстепенных признаков (Wang M.Х. et al., 2021).

Инструментальная диагностика туберозного склероза:

• обследование кожи — проводят с помощью лампы Вуда для выявления гипомеланотических пятен;
• осмотр глазного дна — для диагностики гамартом сетчатки;
• магнитно-резонансная томография (МРТ) / КТ ГМ — диагностируют кортикальные новообразования, субэпендимальные узелки и гигантоклеточные астроцитомы (Wang M.Х. et al., 2021);
• КТ или ультразвуковая диагностика (УЗИ) почек и легких — с их помощью возможно выявить ангиомиолипомы и признаки лимфангиолейомиоматоза;
• эхокардиография или МРТ сердца — для оценки рабдомиом.

Регулярное инструментальное наблюдение необходимо для отслеживания динамики патологии и своевременного решения вопроса о лечении (Rout P. et al., 2025).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика туберозного склероза зависит от конкретных клинических проявлений у пациента (таблица).

Лечение туберозного склероза

Для наблюдения и лечения пациентов с туберозным склерозом необходим пожизненный комплексный подход, поскольку заболевание поражает несколько систем органов.

Пожизненное наблюдение рекомендовано консенсусом туберозного склероза 2012 г. Для детей рекомендовано проводить визуализационные исследования каждые 1–3 года. К регулярному обследованию относят дерматологический осмотр. С его помощью можно выявлять ангиофибромы на ранних стадиях и планировать лечение (лазерная терапия, хирургическое удаление).

Дерматологические проявления часто положительно реагируют на назначение ингибиторов mTOR. При невральных ангиофибромах, особенно у детей, эффективен рапамицин местно.

Лечение эпилепсии

Большинству пациентов назначают противосудорожные препараты, особенно вигабатрин. Около ¹/₃ пациентов имеют резистентные к терапии судороги, в этом случае показано хирургическое вмешательство. При гидроцефалии рекомендовано неотложное нейрохирургическое вмешательство.

Лечение субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом

Симптоматические субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (например при обструктивной гидроцефалии) обычно лечат с помощью хирургической резекции. Однако хирургическое вмешательство связано с рисками — гемипарез, кровотечение, инфекция, снижение когнитивных функций. При бессимптомных субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах назначают ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус, рапамицин).

Лечение ангиолипом почек

Показания к лечению:

• размер >6 см;
• симптомы (боль, кровотечение);
• планирование беременности у женщин;
• другие факторы высокого риска.

Терапия первой линии при ангиолипомах почек — ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус). При размерах ангиолипом >3 см также рассматривают ингибиторы mTOR; при кровотечении — артериальная эмболизация, возможны последующие хирургические вмешательства.

Лечение лимфангиолейомиоматоза легких

Лимфангиолейомиоматоз диагностируют преимущественно у женщин детородного возраста. Скрининг всех пациенток на это заболевание необходимо проводить, начиная с возраста 18 лет, затем каждые 5–7 лет до периода менопаузы; после — по симптомам. Мужчин необходимо обследовать при наличии проявлений.

Для контроля функции легких рекомендуется ежегодное тестирование.

Лечение лимфангиолейомиоматоза включает назначение ингибиторов mTOR (сиролимус), которые эффективны и при осложнениях (хилотораксе). При хилотораксе дополнительно — диета с низким содержанием жира, торакоцентез, плевродез, перевязка грудного протока (Rout P. et al., 2025).

Прогноз туберозного склероза

Течение заболевания очень вариабельно — от легких форм с ограниченными проявлениями до тяжелых мультисистемных вариантов. Прогноз зависит от выраженности поражения органов и частоты осложнений.

Согласно результатам исследования, при сроке наблюдения 8–17,4 года после установления диагноза, летальный исход — 4,8–8,3%.

Основные причины смерти:

• осложнения судорог;
• крупные или кровоточащие почечные ангиомиолипомы;
• бронхопневмония;
• легочный лимфангиолейомиоматоз;
• неонатальная сердечная недостаточность, связанная с рабдомиомами сердца.

У пациентов с лимфангиолейомиоматозом, которым выполнена трансплантация легких, 5-летняя выживаемость составляет около 65% (Rout P. et al., 2025).