Харьков
Нозологический справочник врача

Синдром Ретта

Содержание

Что такое синдром Ретта?

Синдром Ретта — это редкое генетически обусловленное неизлечимое нарушение нейроразвития, характеризующееся периодом нормального раннего развития, за которым следует регресс приобретенных навыков.

Развитие синдрома Ретта связано с мутациями в гене метил-CpG-связывающего белка 2 (MECP2) на Х-хромосоме.

Выделяют типичную (классическую) и атипичную (вариантную) формы. К характерным симптомам синдрома Ретта относят умственную отсталость, расстройство аутистического спектра, утрату целенаправленных движений рук, аномальную походку, повторяющиеся заламывающие движения рук, нарушения дыхания и когнитивные нарушения. Чаще выявляется у лиц женского пола. Синдром Ретта отмечается у девочек с частотой 1:10 000–20 000 случаев живорождений.

В настоящее время синдром Ретта неизлечим.

Синдром Ретта: тип наследования

Чаще всего заболевание развивается вследствие спонтанной мутации, редко бывает унаследованным.

Почему синдром Ретта выявляется только у девочек? Синдром летальный у плода мужского пола, поскольку у него имеется только одна Х хромосома и, соответственно, только один аллель гена MECP2. Обычно в таком случае исходом беременности являются выкидыш или мертворождение. Большинство вызывающих синдром Ретта мутаций в гене MECP2 образуется de novo и обычно находится на отцовской унаследованной X-хромосоме. Патогенные варианты MECP2 выявляются у >95% людей с типичным синдромом Ретта.

MeCP2, белковый продукт MECP2, как известно, регулирует экспрессию генов и высоко экспрессируется в головном мозге.

Атипичные формы синдрома Ретта могут быть результатом мутаций в генах CDKL5 и forkhead box G1 (FOXG1). Спектр типов мутаций включает миссенс-мутации, нонсенс-мутации и мутации со сдвигом рамки считывания. Мутации в сцепленном с Х-хромосомой гене CDKL5 зарегистрированы у пациентов с судорожным вариантом синдрома Ретта.

Патогенез

Синдром Ретта — это нарушение развития нервной системы, в 95% развивающееся из-за мутаций в гене MECP2. MeCP2 — это неспецифический для типа клеток ДНК-связывающий белок, и его мутация затрагивает как нервные, так и ненервные клетки в головном мозге, включая сосудистую сеть, связанную с эндотелиальными клетками. Мутации в MECP2 нарушают развитие нейронов и аксодендритных связей. Точный механизм того, как мутации MECP2 приводят к развитию синдрома Ретта, на сегодня не до конца изучен. Предположительно дефицит MECP2 вызывает нарушение синаптического созревания в коре. Также, по оценкам экспертов, дефицит MECP2 нарушает метаболизм холестерина в головном мозге, что приводит к аномальному развитию нейронов.

При этом синдроме отмечаются нарушение окислительно-восстановительного гомеостаза и развитие воспалительных реакций в головном мозге.

Характерно нарушение дендритного разветвления в коре головного мозга, ведущее к аномальной нейронной сигнализации и отсутствию созревания автономной нервной системы, а также двигательных и корковых областей.

Мутация MECP2 влияет на митохондриальные и метаболические пути в астроцитах. В глии отмечаются снижение митохондриального дыхания и изменение ключевых белков в цикле трикарбоновых кислот и цепи переноса электронов.

Гистопатология

При аутопсии головного мозга ребенка с синдромом Ретта не выявляются признаки воспаления или дегенерации. Однако отмечается общее уменьшение размера и массы головного мозга и отдельных нейронов, наиболее выраженное в префронтальной, задней лобной и передней лобной областях.

Синдром Ретта: диагностика

Синдром Ретта — это нарушение нейроразвития, характеризующееся начальным периодом нормального роста и развития, за которым следует регресс двигательных и коммуникативных навыков.

Синдром Ретта — это клинический диагноз.

Синдром Ретта: симптомы и признаки

  • Замедленный рост — рост головного мозга замедляется после рождения. Меньший, чем обычно, размер головы (микроцефалия) иногда является первым признаком того, что у ребенка синдром Ретта. По мере взросления детей отмечается задержка роста других частей тела;
  • двигательные нарушения: к первым признакам часто относят нарушение контроля моторики рук и снижение способности ползать или ходить;
  • утрата способности к произвольным движениям руками с характерными повторяющимися движениями (скручивание, сжимание или хлопанье);
  • проблемы с выполнением знакомых движений по команде (апраксия);
  • потеря коммуникативных способностей. Обычно отмечается утрата способности говорить, устанавливать зрительный контакт и общаться другими способами. Ребенок при этом может утратить интерес к другим людям, игрушкам и своему окружению;
  • мышечная слабость или спастичность;
  • замедленное развитие, умственная отсталость;
  • раздражительность;
  • аномалии походки;
  • судороги;
  • нарушения дыхания;
  • нарушения пищеварения;
  • низкая масса тела;
  • тремор;
  • необычные движения глаз;
  • необычное поведение — приступы плача, смеха, внезапные странные выражения лица;
  • возможна сниженная реакция на боль.

Тяжесть и скорость прогрессирования симптоматики при синдроме Ретта могут различаться.

Каковы особенности течения синдрома Ретта у детей?

Дети с синдромом Ретта обычно рождаются после неосложненной беременности и родов.

В большинстве случаев дети с синдромом Ретта развиваются нормально до возраста 6–18 мес. Первыми признаками синдрома Ретта являются задержки развития. Затем определяется потеря приобретенных речевых, социальных и когнитивных навыков, аутичное поведение со стереотипными движениями рук. По мере взросления ребенка симптомы регресса развития (потеря приобретенных навыков) становятся более заметными.

Также могут развиваться судороги, желудочно-кишечные, двигательные нарушения.

Нарушение дыхания начинается с того, что выявляется нерегулярный ритм дыхания в возрасте 2–5 лет. Приступы задержки дыхания могут быть частыми, без определенной закономерности. При этом обычно отмечается сопутствующая тахикардия. Ночью эти симптомы менее выражены, чем днем.

Типичный (классический) синдром Ретта представляет собой Х-сцепленное расстройство нейроразвития, характеризующееся периодом регресса, частичной или полной потерей целенаправленных движений рук и приобретенной речи, что приводит к нарушению экспрессивной речи, заламыванию рук, нарушению походки и передвижения, сопровождающемуся стереотипными движениями рук. За регрессом часто следует стадия стабилизации, а иногда может наступить некоторое улучшение. Также может фиксироваться постнатальное замедление роста головы.

При синдроме Ретта могут развиваться деформации стопы, сколиоз, деформации коленного сустава и др.

У пациентов с синдромом Ретта могут отмечать ранний остеопороз, бруксизм и эпизоды спонтанного крика или вскрикивания.

У пациентов с синдромом Ретта также выявляется дисфункция вегетативной нервной системы, преимущественно симпатической нервной системы.

Характерна повышенная утомляемость при выполнении физических упражнений.

Атипичный синдром Ретта диагностируется, когда человек не соответствует всем классическим критериям синдрома Ретта и выявляются мутации других генов (CDKL5 и FOXG1).

Атипичное проявление синдрома Ретта включает потерю ранее приобретенных языковых и двигательных навыков, повторяющиеся движения рук, нарушения дыхания, судороги, спорадические эпизоды желудочно-кишечного расстройства, гипоплазию, ранний остеопороз, бруксизм и эпизоды спонтанного крика.

Дополнительные методы обследования

  • Генетическое тестирование на мутации MECP2.
  • Общий анализ крови.
  • Биохимический анализ крови.
  • Общий анализ мочи.
  • Компьютерная томография или магнитно-резонансная томография головного мозга.
  • Офтальмологическое обследование и проверка слуха.
  • Электроэнцефалограмма.

Синдром Ретта: стадии

Стадия 1-я: начинается примерно в возрасте 6–18 мес, к ней относится остановка развития. Выявляют ограниченный зрительный контакт, замедление роста головы, неспецифическое заламывание рук и задержку развития крупной моторики.

Стадия 2-я: возраст начала может варьировать в пределах 1 года–4 лет. Эта стадия характеризуется быстрым увеличением выраженности симптомов, регрессом ранее приобретенных навыков. Стадия 2-я характеризуется стереотипными движениями рук (заламывание или мытье рук), потерей речи, раздражительностью и нарушением сна.

Стадия 3-я: возраст начала может варьировать в пределах 2–10 лет и характеризуется улучшением навыков общения и использования рук, уменьшением выраженности поведенческих девиаций.

Стадия 4-я: начало этой стадии начинается после 10 лет и характеризуется дистонией, снижением подвижности и брадикинезией.

Лечение синдрома Ретта

Фармакологическое лечение: лекарственных средств от синдрома Ретта на сегодня не разработано. В то же время существует препарат, модифицирующий течение заболевания.

Трофинетид — синтетический аналог глицин-пролин-глутамата, трипептида, который обычно выделяют из инсулиноподобного фактора роста 1 при деградации. Трофинетид действует через модуляцию рецептора NMDA, тем самым нормализуя нейронную активность. Применяется в дозе 200 мг/сут длительно.

Как лечат синдром Ретта, в значительной степени зависит от имеющихся симптомов. Поддерживающая терапия направлена на уменьшение выраженности симптомов, включая судорожные расстройства, изменения поведения, нарушения сна, нарушения дыхания, сердечную дисфункцию (удлиненный интервал Q–T), желудочно-кишечную дисфункцию и переломы костей.

Так, например, при судорожных расстройствах применяют вальпроат, ламотриджин, леветирацетам, карбамазепин и противоэпилептические препараты.

При тревоге показано применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). При нарушениях сна показан тразодон после исключения обструкции дыхательных путей.

Пациентам с синдромом Ретта показано избегать приема лекарственных средств, которые удлиняют интервал Q–T (например макролидов).

При сколиозе могут быть показаны ношение специального корсета или оперативное лечение.

Синдром Ретта: реабилитация

Игровая когнитивная стимуляция, физическая терапия и реабилитация, включая обучение ходьбе с беговой дорожкой в сочетании с виртуальной реальностью, логопедию, трудотерапию и индивидуализированные программы коррекции поведения.

Показана психосоциальная поддержка для пациентов и их семей.

Можно ли предупредить синдром Ретта?

Не существует методов профилактики этого синдрома. Тем не менее семьям, в которых родился ребенок с синдромом Ретта, показано генетическое консультирование.

Дифференциальная диагностика

Прогноз

Ожидаемая продолжительность жизни лиц с синдромом Ретта может варьировать в зависимости от типа унаследованной мутации MECP2. Обычно пациенты с синдромом Ретта доживают до среднего возраста.

Пневмония является наиболее частой причиной летального исхода у пациентов с синдромом Ретта. При этом пневмония может развиваться из-за желудочно-кишечной дисфункции, включая нарушения питания, дисфункцию глотания, приводящие к аспирации.

Осложнения

Синдром Ретта связан со множественными осложнениями, затрагивающими различные системы органов, такими как:

  • судороги;
  • когнитивные нарушения;
  • двигательные дисфункции;
  • одышка;
  • гипервентиляция;
  • нарушения питания;
  • задержка роста;
  • нарушения жевания;
  • сколиоз;
  • нарушения сна;
  • бруксизм;
  • вегетативная дисфункция;
  • нарушения походки;
  • запор;
  • гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
  • тревожность;
  • нарушения социальной адаптации;
  • переломы костей.
ГлавнаяКорзинаИзбранное