Синдром Пфайффера

Содержание

Синдром Пфайффера (СП) — это генетическое заболевание, характеризующееся аномалиями в развитии черепа и лица.

Основные проявления СП включают:

• преждевременное сращение черепных швов (краниосиностоз), что приводит к изменению формы черепа;
• недоразвитие средней части лица, которое может обусловливать затрудненное дыхание и другие осложнения;
• широкие большие пальцы на руках и ногах;
• синдактилия рук и ног, особенно II и III пальцев руки, с разной степенью тяжести.

У большинства больных диагностируют сопутствующую кондуктивную потерю слуха. СП также известен как акроцефалосиндактилия V типа, краниофациально-скелетно-дерматологическая дисплазия, или синдром Ноака.

В 1964 г. Рудольф Пфайффер (Rudolf Pfeiffer) впервые описал синдром акроцефалосиндактилии, который характеризовался гипертелоризмом, антимонголоидным разрезом глаз, широкими большими пальцами рук и ног, но сохраненным интеллектом. Он сообщил о 8 случаях заболевания в 3 поколениях семьи, с 2 случаями передачи патологии от мужчины к мужчине, что предполагает аутосомно-доминантный тип наследования (Das J.M. et al., 2023).

Распространенность СП — 1:100 000 новорожденных (Vogels A. et al., 2006). Это 2-й по распространенности синдром акроцефалосиндактилии после синдрома Аперта.

Причины СП

СП передается по аутосомно-доминантному типу наследования, характеризуется полной пенетрантностью и вариабельностью проявлений синдактилии.

СП связан с мутациями в генах FGFR1 и FGFR2, которые регулируют процессы развития костной ткани:

• I тип синдрома обусловлен мутациями как в FGFR1, так и FGFR2 генах. Мутации в FGFR1 диагностируют реже и они связаны только с I типом;
• II и III типы синдрома обусловлены мутациями исключительно в FGFR2.

Основной причиной синдрома являются мутации гена FGFR2, находящегося на хромосоме 10q26.13. Мутации в FGFR1, находящемся на хромосоме 8p11.23, вызывают лишь небольшую часть случаев I типа.

Гены FGFR1 и FGFR2 отвечают за синтез рецепторов фактора роста фибробластов 1 и 2, которые играют ключевую роль в преобразовании стволовых клеток в остеобласты на этапе эмбрионального развития. Мутации в этих генах вызывают избыточную активацию белковых сигналов с дальнейшим преждевременным сращением костей черепа (краниосиностозом) и неправильным формированием конечностей.

Тяжелые формы СП формируются вследствие 4 основных мутаций FGFR2 — p.W290C, p.Y340C, p.C342R и p.S351C. Мутация FGFR1 p.P252R обычно приводит к относительно легкому фенотипу СП. Специфическая мутация, выявленная при СП, — это Pro252Arg в экзоне 5-го локуса FGFR1.

Основной фактор риска развития СП — отец ребенка пожилого возраста. Риск развития патологии от родителя с мутацией гена составляет 50% при каждой беременности. Риск заболевания одинаковый как у мужчин, так и женщин (Das J.M. et al., 2023).

Изменения черепа при СП:

• череп в форме клеверного листа — вследствие преждевременного закрытия венечного и лямбовидного швов;
• бикоронарный синостоз — может привести к гипоплазии основания черепа, уменьшению внутричерепного объема и, как следствие, повышению внутричерепного давления (ВЧД);
• другая причина гидроцефалии — стеноз Сильвиева водопровода, который редко диагностируют у этих больных.

Характерные черты лица при СП формируются вследствие преждевременного сращения костей черепа, что приводит к их аномальному росту. Это проявляется в виде выпячивания глазных яблок (проптоза), широко расставленных глаз, высокого лба, недоразвития верхней челюсти и формы носа, напоминающей клюв. У больных также часто диагностируют обструкцию верхних дыхательных путей, обусловленную гипоплазией средней части лица и вторичной носовой обструкцией.

Последствия гипоплазии верхней челюсти:

• уменьшение объема глазниц, что вызывает развитие проптоза, сухость глаз и экспозиционный кератит;
• сужение полости носоглотки, ротоглотки и гортани может вызывать такие осложнения, как храп, носовая регургитация и аспирация пищи, а также обструктивное апноэ во сне.

Нарушения зрения могут развиваться вследствие дисбаланса экстраокулярных мышц, вызванного экзофтальмом или ВЧД.

Потеря слуха может быть связана с хроническими ушными инфекциями, недоразвитием среднего уха или врожденной атрезией слухового прохода (Das J.M. et al., 2023).

Симптомы СП

СП I типа характеризуется брахицефалией (вследствие бикоронарного синостоза), гипоплазией верхней челюсти, гипертелоризмом, прогнатизмом и аномалиями зубов; широкими большими пальцами рук и ног, вариабельной брахидактилией-синдактилией и нормальным интеллектом.

СП II типа характеризуется выраженными краниофациальными аномалиями, включая череп в форме клеверного листа (краниосиностоз типа «Kleblattshadel»). Эта деформация часто сопровождается гидроцефалией, гипоплазией верхней челюсти, экзофтальмом, носом в форме клюва, низко расположенными ушами и анкилозом локтевых суставов. Кроме этого, у пациентов обычно диагностируют психические и неврологические нарушения, а также висцеральные аномалии.

СП III типа аналогичен с клинической картиной СП II типа, за исключением характерной деформации черепа в форме клеверного листа. Дополнительные проявления включают укороченное основание передней черепной ямки, наличие натальных зубов, выраженный экзофтальм и висцеральные аномалии, такие как гидронефроз, дистопия почек (в тазовой области) и гипоплазия желчного пузыря. У пациентов с III типом синдрома часто диагностируют интеллектуальные и неврологические нарушения, а также судороги в постнатальный период.

При обоих типах синдрома нередко диагностируют дефект дыхательных путей — трахеальный хрящевой рукав. Это порок развития трахеи, при котором вместо отдельных колец трахеи отмечается непрерывный сегмент хряща, простирающийся от подсвязочного пространства до бифуркации трахеи. Эту аномалию также диагностируют при синдромах Аперта и Крузона. Наличие трахеального хрящевого рукава значительно ухудшает прогноз, так как приводит к серьезным респираторным осложнениям.

Иногда у больных с СП может быть:

• сопутствующая расщелина неба;
• атрезия хоан;
• трахеомаляция;
• врожденное сращение позвонков;
• мальформация Арнольда — Киари;
• неперфорированный анус.

Основные офтальмологические патологии при СП: экзофтальм, косоглазие, отек диска зрительного нерва и колобомы радужки (Clark J.D. et al., 2016).

Осложнения СП

Основные осложнения, которые могут возникнуть при СП:

• задержка развития головного мозга (ГМ);
• умственная отсталость;
• аспирационная пневмония;
• язвы и эрозии роговицы вследствие проптоза;
• обструктивное апноэ во сне;
• судороги.

Диагностика СП

Диагностика СП в основном клиническая. Диагноз можно установить на основании краниосиностоза и брахисиндактилии, а также других клинических проявлений. Рекомендовано провести генетическое тестирование и анализ мутаций FGFR1 (экзон 7), FGFR2 (экзоны 8 и 10) и FGFR 3 (экзон 7) (Vogels А. et al., 2006).

Сонографические признаки СП включают следующие характерные особенности:

• укороченная форма головы (брахицефалия);
• заостренный череп (акроцефалия);
• краниосиностоз;
• увеличенное расстояние между глазами (гипертелоризм);
• маленький размер носа;
• плоская или низкая переносица;
• аномалии конечностей, такие как сращение пальцев (синдактилия), широкий большой палец руки и увеличенный большой палец ноги (Medina M. et al., 2009).

Для ранней диагностики трахеального хрящевого рукава у больных с СП также рекомендована ультразвуковая диагностика.

Дифференциальную диагностику СП рекомендовано проводить с:

• синдромом Аперта (нет черепа в виде клеверного листа или проптоза);
• синдромом Крузона (отсутствуют аномалии конечностей);
• синдромом Мюнке;
• синдромом Сетре — Чотзена (общим признаком могут быть широкие пальцы ног);
• синдромом Джексона — Вейсса (общим признаком могут быть широкие пальцы ног);
• синдромом Антли — Бикслера (аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с краниосиностозом, но не с черепом в виде клеверного листа; радиоплечевым синостозом, но не с полным анкилозом локтя, искривлением бедренной кости и генитальными аномалиями).

Лечение СП

В лечении СП важен поэтапный и комплексный подход. Основной акцент — ранняя декомпрессия ГМ, коррекция краниофациальных аномалий, защита зрения и дыхательных путей, а также завершающая реконструкция лица в подростковом возрасте.

Цели лечения СП включают:

• декомпрессию ГМ для обеспечения достаточного внутричерепного объема и создания пространства для нормального роста ГМ;
• увеличение инфраорбитального пространства для правильного размещения глазного яблока;
• расширение носоглотки с помощью выдвижения носо-максиллярно-скулового комплекса.

Хирургическое лечение

Краниэктомии и этапные операции:

• на 1-м году жизни выполняется шовэктомия для открытия внутричерепного пространства и предотвращения повышения ВЧД;
• для коррекции других аномалий черепа проводится косметическая хирургия;
• первоначальная декомпрессия черепного свода и верхняя орбитальная остеотомия выполняются через 3–6 мес после рождения для устранения давления на ГМ.

Краниэктомия заднего свода черепа:

• может вызвать истончение внутренней пластинки костей, что приводит к инвагинации твердой мозговой оболочки и ГМ в резорбированные области;
• удаленные сегменты костей заднего свода черепа необходимо реконструировать и стабилизировать с помощью внутренней фиксации. Это важно для сохранения формы и объема черепа;
• при отсутствии фиксации возможна повторная оссификация, приводящая к уплощению черепа.

Если потребуется дополнительная декомпрессия ГМ, операции проводят на переднем своде черепа или в области верхних глазниц.

Лечение орбитальной дистопии и аномалий средней части лица

Коррекция экзофтальма, профилактика грыжи глазного яблока, защита роговицы и сохранение зрения представляют значительные сложности у пациентов с аномалией черепа в виде клеверного листа. Для кратковременной защиты глазных яблок рекомендованы боковые тарзорафии.

У большинства больных первоначальная операция на верхнем орбитально-краниальном своде, выполненная в сочетании с тарзорафиями, обеспечивает защиту роговицы и снижает риск развития грыжи глазного яблока. Полное размещение глазных яблок в глазницах становится возможным только после проведения процедуры моноблочной остеотомии с продвижением, которая выполняется позже в детском возрасте.

Оптимальная тактика лечения орбитальной и средней части лица при СП

С помощью моноблочной или двухкомпонентной лицевой остеотомии с дополнительной сегментацией латеральных и супраорбитальных краев можно эффективно расширить и реконструировать передний свод черепа и нормализовать положение глазниц. После восстановления правильного положения средней части лица улучшается носовое дыхание, что способствует снижению зависимости от трахеостомии. Также снижается необходимость гастростомы.

Процедура Le Fort III редко эффективна для коррекции орбитальной и средней деформации лица, поэтому она используется ограниченно.

На основе известных моделей роста черепа предполагается, что после проведения моноблочной остеотомии и реконструкции свода черепа до возраста 6–7 лет может понадобиться дальнейшая коррекция верхней части лица в раннем подростковом возрасте.

В рамках этапной реконструкции лица следует планировать и готовиться к окончательному ортодонтическому лечению. Оно будет включать:

• остеотомию по Le Fort I;
• двустороннюю сагиттальную расщепленную остеотомию нижней челюсти;
• остеопластическую гениопластику.

Эти операции обычно выполняются в период завершения формирования скелета, что соответствует возрасту 13–16 лет (Moore M.H., 1995).

Пациентам с трахеальным хрящевым рукавом рекомендовано проведение трахеостомии, которая, в первую очередь, направлена на устранение обструктивного апноэ во сне. Это состояние обычно связано с гипоплазией верхней челюсти, стенозом хоан и макроглоссией.

Прогноз СП

Прогноз при I типе СП относительно благоприятный, особенно в отношении интеллектуального развития. С возрастом краниофациальные особенности могут улучшаться.

Прогноз для II и III типов очень неблагоприятный, так как неврологические осложнения более выражены. Существует высокая вероятность летального исхода в раннем возрасте вследствие тяжелых осложнений.

Прогноз во многом зависит от степени тяжести проявлений синдрома. Согласно результатам исследования, даже у детей с тяжелой формой — III типом возможно достижение положительных результатов при применении интенсивного медицинского и хирургического лечения.