Синдром Крузона

Содержание

Синдром Крузона — это редкое генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, вызванное мутациями генов рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR2 и FGFR3), находящихся на 10-й хромосоме. Патология характеризуется краниосиностозом (преждевременным сращением швов черепа), что приводит к деформациям черепно-лицевых костей.

Впервые синдром был описан в 1912 г. французским врачом Октавом Крузоном (Octave Crouzon), который ввел термин «краниофациальный дизостоз» для описания этого состояния. Он охарактеризовал триаду деформаций черепа, аномалий лица и проптоза. Эта триада затем была переименована в «синдром Крузона». Синдром Крузона является самой легкой формой многих синдромов краниосиностоза (Conrady D.C. et al., 2023).

При синдроме Крузона поражаются лобно-сфеноидальные и венечные швы, что приводит к брахицефалии, гипоплазии средней части лица и более широкому переднему основанию черепа. Через компенсаторный рост невовлеченных швов черепа более выражены лобные бугры.

Распространенные аномалии при синдроме Крузона:

• гидроцефалия;
• нос в форме клюва попугая (клювовидный нос);
• гипоплазия верхней челюсти;
• высокое сводчатое небо;
• гипоплазия орбиты в сочетании с регрессирующими орбитальными краями с относительным экзофтальмом;
• ухудшение зрения;
• косоглазие;
• нистагм;
• глаукома;
• аномалии размера роговицы (мегало-/микрокорнеа), кератоконус, аниридия, корэктопия;
• гипертелоризм вследствие расширенного основания черепа.

Частота заболевания составляет 1,6:100 000 населения, что составляет 4,5% всех пациентов с краниосиностозом (Bhattacharjee K. et al., 2022).

Причины синдрома Крузона

Синдром Крузона наследуется по аутосомно-доминантному типу и возникает вследствие мутаций в рецепторах фактора роста фибробластов (FGFR2 и FGFR3) на 10-й хромосоме. Этот генетический дефект приводит к нарушению нормального формирования черепа и лицевых костей. В 50% всех случаев данная мутация возникает спонтанно (de novo).

Молекулярные деформации при этой патологии диагностируют в гене FGFR2 и в редких случаях в гене FGFR31-6. Согласно результатам исследования, также выявлены мутации в генах FGFR1, MSX2, TWIST1, EFnB1, NELL1, GLI3 и TCF127-9.

Эти мутации приводят к преждевременному синостозу некоторых швов краниофациального комплекса. Сращение сагиттального и коронарного швов начинается в 1-й год жизни, что вызывает замедление роста пораженных швов и компенсаторное развитие других швов (Kyprianou C. et al., 2018).

Патофизиология синдрома Крузона

FGFR2 и FGFR3 — 2 из 4 трансмембранных белковых рецепторов, ответственных за дифференциацию остеобластов во время эмбрионального развития. Миссенс-мутации в этих 2 рецепторах вызывают передачу сигналов повышению функции и последующему ускорению дифференциации остеобластов. Этот процесс приводит к преждевременному сращению швов. В зависимости от задействованных швов могут развиваться различные аномальные модели роста черепа (Conrady D.C. et al., 2023).

Симптомы и проявления синдрома Крузона

Предположить наличие синдрома Крузона можно уже при рождении ребенка благодаря характерным черепно-лицевым деформациям, особенно если в семейном анамнезе известны случаи этого заболевания.

Для диагностики патологии врачу необходимо собрать семейный анамнез, провести физикальное обследование пациента. Для установления диагноза обычно нет необходимости в дополнительных исследованиях.

Существует несколько характерных особенностей пациентов с синдромом Крузона, которые можно выявить при физическом осмотре, такие как:

• брахицефалия;
• орбитальный гипертелоризм;
• проптоз;
• уплощенный лоб (плагиоцефалия);
• клювовидный нос;
• недоразвитая верхняя челюсть (гипоплазия верхней челюсти / средней части лица).

У лиц с синдромом Крузона также можно диагностировать:

• расщелину губы и/или неба;
• потерю слуха;
• нарушение роста зубов;
• косоглазие (Conrady D.C. et al., 2023).

Краниофациальные характеристики

Ключевая особенность патологии — это ранний синостоз (сращение) черепно-лицевых швов, приводящий к его деформации. Это может проявляться в форме брахицефалии (короткого и широкого черепа), скафоцефалии (вытянутой и узкой формы черепа) или оксицефалии (конической формы черепа) с удлиненным лицевым типом роста (Kyprianou C. et al., 2018).

В наиболее тяжелых случаях синдрома Крузона череп ребенка может быть в форме «клеверного листа» (резко выраженное горбовидное увеличение верхушки черепа кверху и расширение обоих височных отделов в стороны) (Conrady D.C. et al., 2023).

Вогнутый профиль лица формируется вследствие гипоплазии средней части лица с ретропозиционированным скуловерхнечелюстным комплексом, в то время как экзофтальм и проптоз глаз развиваются вследствие неглубоких орбит через регрессию латеральных и медиальных стенок глазницы.

Что касается положения глазного яблока, у пациентов с синдромом Крузона диагностируют укороченное расстояние между передним полюсом роговицы и лицевой плоскостью, в то время как расстояние до латерального края глазницы увеличивается. По мере уменьшения сагиттальной глубины выявляют увеличение угла между стенками глазницы. Расхождение между глазницами и отек периорбитальной ткани являются основными факторами подвывиха глазного яблока.

Согласно результатам исследования у 32,1% всех пациентов с синдромом Крузона диагностируют нарушения зрения. Наиболее частые причины нарушения зрения — амблиопия (25%), экспозиционная кератопатия (3,6%) и атрофия зрительного нерва (3,6%). Факторы риска амблиопии — рефракционные ошибки и анизометропия. У 40,3% всех больных диагностируют астигматизм (Bhattacharjee K. et al., 2022).

В результате несоответствия средней части лица является искривление носовой перегородки, что приводит к формированию клювовидного носа.

У пациентов преждевременный синостоз нескольких швов средней трети лицевого скелета приводит к дифференциации внутриротовой анатомии. В результате гипопластичного, узкого и высокого сводчатого неба уменьшается размер верхней зубной дуги. Также у больных можно диагностировать передний и задний перекрестный прикус, а также неправильно сформированные зубы, задержку прорезывания зубов и ретенцию (отсутствие зуба в зубном ряду при наличии его зачатка в челюсти).

У 40% всех пациентов с синдромом Крузона диагностируют эктопическое прорезывание верхних первых постоянных моляров, а также агенезию зубов, особенно нижних вторых премоляров и верхних боковых резцов. У всех пациентов с синдромом Крузона отмечают неправильный прикус III класса (нижняя челюсть больше, чем верхняя и значительно выступает вперед, иногда нижние зубы могут перекрывать верхние). Вследствие неправильного прикуса III класса во время еды больные испытывают дискомфорт в области жевательных мышц.

Функциональные нарушения

Краниофациальные изменения у пациентов с синдромом Крузона приводят к некоторым функциональным осложнениям. В результате неглубоких орбит возможно патологическое воздействие на глаза — развитие ссадин роговицы, рубцевания, кератита, вывиха глазных яблок.

Повышенное внутричерепное давление может привести к двусторонней атрофии зрительных нервов. Если не лечить атрофию зрительного нерва, у больного с синдромом Крузона может развиться нистагм, косоглазие или даже слепота.

В результате двусторонней атрезии слухового прохода у пациентов развивается глухота.

Ретрузивное расположение верхней челюсти или очень длинное и мясистое мягкое небо у лиц с синдромом Крузона вызывают развитие острого респираторного дистресс-синдрома или синдрома обструктивного апноэ во сне, осложнением которых могут быть артериальная гипертензия, нарушение сердечного ритма или остановка сердца.

У пациентов с синдромом Крузона также диагностируют патологические изменения шейного отдела позвоночника, черный акантоз, повышенное внутричерепное давление, гидроцефалию и иногда легкую умственную отсталость. Также у детей возможна задержка психического развития (Kyprianou C. et al., 2018).

Диагностика синдрома Крузона

Синдром Крузона можно подозревать в пренатальный период на основании косвенных признаков, визуализируемых с помощью:

• 2- или 3-мерного ультразвукового исследования (УЗИ);
• магнитно-резонансной томографии (МРТ);
• компьютерной томографии (КТ).

Пренатальная диагностика, включая 2-мерное УЗИ, с помощью которого врач может визуализировать форму черепа плода, может помочь рассчитать цефалический индекс (соотношение ширины к длине черепа). В норме этот показатель составляет 76–80,9%, но при брахицефалии он превышает 81%. Дополнительно во время пренатального УЗИ врач может диагностировать общие характеристики синдрома Крузона, такие как гипертелоризм, проптоз глаз и клювовидный нос.

С помощью 3-мерного УЗИ врач может более точно оценить размеры головы плода, визуализировать лицо и швы черепа, а также детально изучить весь плод, что способствует дифференциальной диагностике между синдромами краниосиностоза (синдромами Аперта, Пфайффера, Мюнке, Сетре — Чотцена).

С помощью амниоцентеза, биопсии хорионических ворсин или предимплантационной диагностики можно провести молекулярную диагностику (исследовать мутации в генах FGFR1, FGFR2 или FGFR3).

Несмотря на наличие методов диагностики, пренатальная диагностика патологии затруднена. Для постнатальной диагностики — необходимо клиническое и рентгенологическое обследование. Преждевременное закрытие черепных швов можно диагностировать с помощью цефалометрического анализа переднезадних и боковых рентгенограмм черепа и анализа результатов КТ головы.

Для выявления сопутствующих мутаций у пациентов с синдромом Крузона необходима консультация и обследование у генетика (Kyprianou C. et al., 2018).

Осложнения синдрома Крузона

К осложнениям синдрома Крузона относят такие, как:

• повышенное внутричерепное давление;
• умственная отсталость;
• снижение остроты зрения;
• экспозиционный кератит;
• аспирационная пневмония;
• нарушение дыхания;
• стридор (Conrady D.C. et al., 2023).

Лечение синдрома Крузона

У пациентов с синдромом Крузона диагностируют сложные аномалии, для раннего клинического ведения которых необходима многопрофильная команда специалистов. Эти команды должны состоять из краниофациального хирурга, челюстно-лицевого хирурга, стоматолога-хирурга, нейрохирурга, пластического хирурга, ЛОР-хирурга (отоларинголога), ортодонта, стоматолога, офтальмолога, анестезиолога, генетика, педиатра и рентгенолога.

Хирургическое вмешательство в краниофациальной области

Хирургическое лечение пациентов с синдромом Крузона состоит из 2 фаз:

• первая фаза проводится в 1-й год жизни, выполняют коррекцию деформации черепа и профилактику повышения внутричерепного давления и повреждения зрительного нерва;
• 2-ю фазу выполняют у лиц в пожилом возрасте.

Пациентам с синдромом Крузона проводят остеотомию по Le fort III или лобно-лицевую моноблочную остеотомию с дистракционным остеогенезом.

При использовании метода дистракционного остеогенеза врачам удается преодолеть осложнения, связанные с традиционной остеотомией (увеличение времени операции, рецидивом выпячивания средней части лица, необходимостью костной пластики и значительной кровопотери во время операции).

Частью офтальмологического лечения являются вмешательства на окклюзионном шве века или тарзорафия (метод сужения глазной щели и коррекции ретракции век). Пластические операции показаны во взрослом возрасте для восстановления внешнего вида.

Согласно протоколам терапии краниосиностоза хирургические вмешательства подразделяют на 6 периодов:

• 1-й период — раннее оперативное лечение синостоза и выбранного сращения швов, направленное на декомпрессию свода черепа и освобождение швов. На этой стадии проводят краниэктомию или краниэктомию и фрагментацию черепа, переднее или заднее расширение черепа, эндоскопическую полосовую краниэктомию с внешним формованием, пружиной или дистракцией и открытую процедуру свода черепа, которые проводятся у детей в возрасте младше 1-го года. В то же время настоятельно рекомендовано лечение заболеваний дыхательных путей и офтальмологическая терапия;
• 2-й период (6 мес — 4 года) — необходимо фронто-орбитальное выдвижение (реконструкция) и изменение формы черепа, включая ремоделирование свода черепа, полосовую краниэктомию и дистракционный или моноблочный остеогенез средней части лица;
• в течение 3-го или 4-го периода (4—12 лет) — необходимо провести коррекцию деформаций средней части лица, а также вторичные процедуры на своде черепа. Для выдвижения средней части лица проводят обычный моноблочный остеогенез средней части лица или операцию по LeFort III в сочетании с дистракционным остеогенезом. В этот период также необходима коррекция гипертелоризма;
• 5-й период (13—17 лет) — проводят вспомогательные оперативные вмешательства, такие как латеральная кантопексия, ринопластика и краниопластика, а также дополнительные операции при необходимости;
• 6-й период (в возрасте старше 17 лет) — необходима ортогнатическая хирургия (оперативные вмешательства, направленные на исправление прикуса и пропорций лица) при краниофациальной дисморфологии или неправильном прикусе.

Ортодонтическое лечение можно разделить на предоперационный и послеоперационный периоды:

• задачи ортодонта в предоперационный период — направление прорезывания зубов, расширение верхней челюсти с помощью приспособлений, выравнивание зубных рядов и подготовка к ортогнатической хирургии. В этот период для остеотомии у пациента создают межзубные промежутки, хирургические зубные шины. После ортодонтической подготовки в подростковом возрасте выполняют среднелицевое выдвижение;
• задачи ортодонта в послеоперационный период — урегулирование окклюзии с помощью межчелюстных эластиков или ортодонтических приспособлений;
• если больному необходимо провести дополнительную ортогнатическую операцию во взрослом возрасте, для вторичной операции необходим комплексный подход ортодонта и челюстно-лицевого хирурга.

Стоматологическое лечение

С детства пациентам с синдромом Крузона рекомендовано посещать стоматолога для обучения и обеспечения удовлетворительной гигиены полости рта. Учитывая анатомические несоответствия у детей диагностируют уменьшенные размеры верхней дуги, что приводит к задержке и эктопическому прорезыванию зубов со склонностью к заболеваниям пародонта.

Кроме того, морфологические аномалии зубов, деминерализация эмали, нарушение гигиены полости рта, как правило, обусловливают развитие кариеса зубов.

Пациентам с синдромом Крузона рекомендованы фторирование (реминерализация) зубов, герметизация фиссур зубов (профилактическая процедура по защите жевательной поверхности зубов от кариеса). Осмотр полости рта необходимо повторять каждые 6 мес или по показаниям.

Пациентов с синдромом Крузона рекомендовано направлять к протезисту для замены отсутствующих зубов и восстановления полного анатомического размера штифтовых или аномально сформированных зубов (Kyprianou C. et al., 2018).

Офтальмологическое лечение

Лицам с синдромом Крузона с рождения рекомендовано наблюдение офтальмолога для мониторинга развития глаз в связи со склонностью к развитию косоглазия и необходимости хирургического вмешательства (Conrady D.C. et al., 2023).

Прогноз синдрома Крузона

Прогноз для больных с синдромом Крузона зависит от ранней диагностики и лечения. Выраженность лицевых и функциональных пороков развития у лиц с этим синдромом может быть уменьшена после серии хирургических и ортодонтических вмешательств. Хирургическое лечение краниофациальной гипоплазии является обязательным. Однако роль ортодонта имеет решающее значение как до, так и после операции для достижения желаемых целей плана терапии (Conrady D.C. et al., 2023).