Синдром Костелло — это редкое аутосомно-доминантное генетическое заболевание. Характерные симптомы синдрома Костелло — задержка роста, умственная отсталость, дерматологические аномалии, нарушения работы сердца, аномалии опорно-двигательного аппарата, особые черты лица и предрасположенность к развитию неоплазии.

Синдром Костелло диагностируется очень редко — 100–1500 человек во всем мире. Оценки распространенности синдрома Костелло варьируют от 1:300 000 до 1:1,25 млн человек.

Причины развития синдрома Костелло

В большинстве случаев синдром Костелло вызывается специфическими гетерозиготными вариантами de novo в гене HRAS. Этот ген необходим для создания белка H-Ras, который принимает участие в контроле роста и деления клеток. Мутации гена, вызывающие синдром Костелло, приводят к выработке белка H-Ras, который аномально включен (активен). Сверхактивный белок H-Ras стимулирует клетки постоянно расти и делиться, что может привести к развитию опухолей. Непонятно, как мутации в гене HRAS вызывают другие признаки синдрома Костелло, но многие признаки и симптомы, вероятно, являются результатом чрезмерного роста клеток и аномального деления клеток.

Синдром Костелло наследуется по аутосомно-доминантному типу. Большинство случаев этого состояния является результатом новых (de novo) мутаций в гене, которые возникают во время формирования репродуктивных клеток (яйцеклеток или сперматозоидов) у родителей или в период эмбрионального развития (Gripp K.W. et al., 2021).

Симптомы синдрома Костелло

Перинатальные признаки синдрома Костелло могут включать:

• преждевременные роды;
• избыточное количество амниотической жидкости в матке;
• макросомию с утолщением затылка;
• короткие длинные кости и аномальное положение рук;
• аномалии сердца и почек на дородовом сканировании;
• тахиаритмию плода;
• лимфатическую дисплазию.

Признаки и симптомы синдрома Костелло в значительной степени совпадают с признаками двух других генетических состояний, кардиофациокожного синдрома (Cardiofaciocutaneous syndrome) и синдрома Нунан (Noonan syndrome). Однако заболевания можно отличить по их генетическим причинам и определенным моделям признаков и симптомов, которые развиваются позже в детстве.

У людей с синдромом Костелло диагностируются следующие симптомы и признаки:

• младенцы с синдромом Костелло могут быть крупнее среднего при рождении;
• отличительные черты лица — выступающий лоб, полные щеки и полные губы, большие чашевидные и повернутые назад уши со сложенными мочками ушей, плоская переносица с эпикантусными складками;
• макроцефалия;
• низкий рост по сравнению со своей семьей и сверстниками;
• заболевания желудочно-кишечного тракта — запор или гастроэзофагеальный рефлюкс;
• эндокринопатии — неонатальный гиперинсулинизм, гипогликемия, сниженный уровень гормона роста в плазме крови и нарушение полового созревания;
• нарушения сердечно-сосудистой системы (диагностируют у 85% людей) — аритмии (предсердные аритмии диагностируются более чем у 50% людей и обычно характеризуются как нереципрокные предсердные тахикардии, эктопическая предсердная тахикардия, мультифокальная или хаотическая предсердная тахикардия); структурные дефекты сердца (у 45% людей) — наиболее часто диагностируется стеноз легочного клапана, может сопровождаться подклапанным и надклапанным легочным стенозом и двухкамерным правым желудочком. К другим редким заболеваниям относятся дефект межжелудочковой перегородки, аномалии митрального клапана, утолщение или аортальный стеноз, двустворчатый аортальный клапан, коарктация аорты, открытый артериальный проток и расширение корня аорты, аномалии коронарных артерий; гипертрофическая кардиомиопатия (у 60% людей с синдромом Костелло), может быть асимметричной/септальной или концентрической, с поражением левого желудочка или обоих желудочков сердца;
• неврологические нарушения — судороги, слабый мышечный тонус (гипотония) и структурная аномалия головного мозга (мальформация Киари I типа — нисходящее смещение миндалин мозжечка ниже уровня большого затылочного отверстия);
• нейрокогнитивное нарушение — у около 80% людей диагностируются умственная отсталость, задержка речи (первые слова обычно появляются между первым и вторым годом жизни), нарушение внимания; академические способности, как правило, находятся на уровне начальной школы;
• нарушение зрения — близорукость (миопия), дальнозоркость (гиперметропия) или страбизм, косоглазие, нистагм, астигматизм;
• возможна потеря слуха;
• ортопедические нарушения — короткая шея и шейный кифоз, сколиоз, аномалии грудной клетки, остеопения / остеопороз, дисплазия / подвывих тазобедренного сустава, вертикальная таранная кость, плотные ахилловы сухожилия, контрактуры крупных и мелких суставов, ульнарная девиация запястий, гипотония; натянутое ахиллово сухожилие;
• дерматологические проявления — бархатистая мягкая кожа на шее, руках и ногах, гиперкератоз ладоней и подошв, а также мозоли на тыльной стороне рук и ног. Дряблая кожа с глубокими ладонными и подошвенными складками. Дистальные складки кончиков пальцев с пахидерматоглифией (клинически проявляется как преувеличенный рисунок гребней на ладонях и кончиках пальцев, а гистологически — как выраженный эпидермальный гиперкератоз, акантоз, папилломатоз и гипергранулез) и пунктирными дерматоглифами (отпечатками пальцев), развивающимися с возрастом. Периорифициальные папилломы в периназальной, периоральной и перианальной областях; они также могут диагностироваться на туловище, конечностях и подмышечных впадинах. Папилломы, появляющиеся в виде кожных наростов или сидячих узелков, также могут быть вирусными бородавками или кератозами, и они обычно проявляются после младенчества. Пахидерматоглифия, злокачественный черный акантоз и цветущий кожный папилломатоз, возникающие у одного и того же пациента, могут указывать на нарушение регуляции трансформирующего фактора роста-альфа или эпидермального фактора роста;
• медленно растущие треугольные и ломкие дистрофичные ногти с продольной исчерченностью;
• изменения волос — волосы у людей с синдромом Костелло могут быть светлыми или пигментированными, но отличаться по типу от волос других членов семьи. Могут быть тонкие и курчавые волосы с плотными завитками, которые создают вид вьющегося «облака кудрей». Характерны густые брови и необычно длинные ресницы. Может диагностироваться алопеция, но это более распространенная черта кардиофациокожного синдрома;
• рецидивирующие респираторные инфекции. Возникают аномалии верхних и нижних дыхательных путей, а также аномалии легочной паренхимы, хронические заболевания легких. В младенчестве и раннем детстве диагностируется избыточная носовая ткань, относительная макроглоссия, ларингомаляция, коллапс стенки гипофарингеуса или неспецифическая обструкция дыхательных путей;
• дентальные нарушения — у людей с синдромом Костелло есть привычки выталкивать язык, сидеть с открытым ртом и чрезмерно скрежетать зубами. У людей значительно повышена частота неправильного прикуса III класса (37%), при котором первый моляр верхней челюсти расположен сзади первого моляра нижней челюсти. У большинства диагностируется узкое высокое сводчатое небо с утолщением задней верхней челюсти и переднего альвеолярного гребня нижней челюсти. Неправильный прикус и проблемы с небом могут приводить к обструктивному апноэ во сне. У большинства (93%) диагностируется задержка развития зубов с задержкой прорезывания и распространена гипертрофия десен (Gripp K.W. et al., 2021).

Начиная с раннего детства, люди с синдромом Костелло имеют более высокий риск развития новообразований по сравнению с общей популяцией.

Наиболее распространенными новообразованиями являются:

• папилломы, которые представляют собой небольшие, похожие на бородавки наросты, которые обычно развиваются вокруг носа и рта или около ануса; рабдомиосаркома;
• нейробластома;
• переходно-клеточная карцинома (уротелиальная карцинома), которая часто диагностируется у пожилых людей.

Более 50% людей с синдромом Костелло не любят находиться на солнце или чрезвычайно светочувствительны, а ³/₄ людей сообщают о непереносимости тепла.

Диагностика синдрома Костелло

У людей с синдромом Костелло важно провести осмотр полости рта, нет ли гипертрофии десен и папул на слизистой оболочке губ, поскольку оба эти признака являются отличительными чертами синдрома Костелло.

Послеродовой диагноз синдрома Костелло подтверждается путем выявления мутаций HRAS. У более 80% пациентов выявляют мутации HRAS. Обычное хромосомное микроматричное и кариотипическое тестирование может быть недиагностическим.

Кроме того, пациентам с синдромом Костелло рекомендовано сделать эхокардиографию при аритмиях сердца, ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости и таза.

Лечение синдрома Костелло

Синдром Костелло неизлечим. Однако рекомендуются общие поддерживающие меры для управления синдромом. К ним относятся:

• многопрофильный командный подход;
• обучение и поддержка родителей;
• энтеральное питание с помощью назогастральных или желудочных зондов в младенчестве;
• физиотерапия при мышечно-скелетных осложнениях;
• трудотерапия, логопедия и поддержка терапии развития, включая использование вспомогательных технологий (Axelrad M.E. et al., 2011);
• лечение заболеваний дыхательных путей при наличии каких-либо анатомических аномалий;
• терапия гормоном роста при плохом росте (Triantafyllou P. et al., 2014);
• ортопедические вмешательства по показаниям;
• хирургическое вмешательство при неопластических осложнениях;
• лечение поражений кожи кератолитиками при гиперкератозе, криотерапия или иссечение папиллом;
• необходимо проводить наблюдение и регулярный уход за кожей для обеспечения своевременного распознавания, диагностической оценки и незамедлительной терапии.

Генетическое консультирование должно быть предложено всем семьям с детьми, у которых диагностирован синдром Костелло, чтобы они могли понять риск развития синдрома Костелло при будущих беременностях. Также важно обсудить риски развития новообразований и необходимость наблюдения у онколога.

Прогноз синдрома Костелло

На прогноз у людей с синдромом Костелло отрицательно влияет риск неоплазии и тяжелой гипертрофической кардиомиопатии.