Синдром Донохью (лепречаунизм)

Определение

Синдром Донохью (лепречаунизм) — это очень редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное гомозиготными или компаунд-гетерозиготными мутациями в гене рецептора инсулина INSR, локализованном на хромосоме 19p13. Эти мутации приводят к выраженному нарушению функции инсулинового рецептора и тяжелой форме инсулинорезистентности. Предполагаемая распространенность заболевания составляет менее 1:1 млн живорождений.

Большинство описанных случаев синдрома Донохью диагностируют у детей, рожденных в семьях с родственным браком, что объясняется аутосомно-рецессивным типом наследования. Однако наличие родства между родителями не является обязательным фактором; в научной литературе также описаны спорадические случаи патологии у пациентов из неродственных семей (Almazán Monroy J.D. et al., 2025).

Причины синдрома Донохью

Синдром Донохью — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене INSR, что приводит к развитию тяжелой инсулинорезистентности. Большинство патогенных вариантов представлены миссенс- (64%) и нонсенс-мутациями (13%); делеции диагностируют значительно реже, они составляют около 8,3% от всех зарегистрированных случаев заболевания.

При тяжелых формах синдромов инсулинорезистентности мутации, приводящие к потере функции гена INSR, играют ключевую роль в определении степени тяжести клинических проявлений заболевания. Мутации, затрагивающие α-субъединицу рецептора инсулина (экзоны 1–11), как правило, ассоциированы с более тяжелыми фенотипическими проявлениями. Однако нарушения в β-субъединице (экзоны 12–22) также могут существенно нарушать передачу сигнала инсулина и приводить к выраженной инсулинорезистентности.

Например, делеция экзона 14 гена INSR приводит к сдвигу рамки считывания и формированию преждевременного стоп-кодона. Это, вероятно, вызывает дефектную экспрессию рецептора инсулина вследствие снижения уровня мРНК (Almazán Monroy J.D. et al., 2025).

У пациентов с синдромом Донохью формируется тяжелый компенсаторный гиперинсулинизм, препрандиальная гипогликемия, постпрандиальные эпизоды гипергликемии, а также гиперандрогенизм. Кроме того, уже во внутриутробный период отмечается задержка роста, связанная с недостаточным развитием и потерей мышечной и жировой ткани.

Кроме того, предполагается, что нарушения сигнальных путей инсулиноподобного фактора роста-1 (Insulin like growth factor, 1 — IGF-1) и гормона роста, связанные с дисфункцией рецепторов инсулина (INSR), также могут играть важную роль в формировании выраженной задержки роста (Kirel B. et al., 2017).

Симптомы синдрома Донохью

Клиническая картина синдрома Донохью характеризуется тяжелой гиперинсулинемией, гипогликемией натощак и постпрандиальной гипергликемией, выраженной задержкой роста и развития, а также типичными дисморфическими чертами лица. Заболевание имеет очень неблагоприятный прогноз: для большинства пациентов в течение 1-го года жизни характерен летальный исход вследствие метаболической нестабильности и тяжелых инфекционных осложнений.

Характерные клинические проявления синдрома Донохью:

• дисморфические черты лица;
• выпуклые глаза;
• гипертелоризм;
• гипертрихоз;
• короткий, вздернутый нос;
• широкий рот;
• удлиненные, низкорасположенные уши с выступающими мочками;
• высокий лоб;
• микрогнатия;
• высокое небо;
• сколиоз;
• ригидность кожи;
• липоатрофия;
• выступающие соски;
• непропорционально большие кисти и стопы;
• половые органы в норме;
• гепатомегалия.

Согласно результатам исследования, описаны такие случаи синдрома Донохью:

• пациент, 21 год, которому в возрасте 3 лет был установлен диагноз синдрома Донохью. У больного выявили  инсулинозависимый сахарный диабет с гипергликемией, гиперинсулинизмом, дисморфическими чертами лица и черепно-лицевыми аномалиями. При физикальном обследовании — генитомегалия, липоатрофия, вздутие живота, заболевания кожи и большие вдавленные уши с эльфийским лицом (Nagarathinam S. et al., 2021);
• пациентка после рождения была госпитализирована в отделение интенсивной терапии новорожденных из-за низкого веса, дыхательной недостаточности, лихорадки, желтухи и раннего сепсиса, который лечили эмпирически антибиотиками. Во время госпитализации у нее развилась тяжелая метаболическая нестабильность (гипогликемия 18 мг/дл, постпрандиальная гипергликемия 200 мг/дл), потребовавшая внутривенного введения декстрозы. У пациентки также фиксировались постоянная рвота и вздутие живота, что вызвало подозрение на некротизирующий энтероколит, несмотря на коррекцию рациона питания (Almazán Monroy J.D. et al., 2025);
• новорожденная девочка, родившейся на 37-й неделе беременности с выраженной задержкой внутриутробного развития. При физикальном обследовании диагностированы фенотипические признаки: кахектичный «старческий» вид, грубые черты лица, гипертрихоз, выраженное уменьшение объема подкожно-жировой клетчатки, гипертрофия десен и клиторомегалия. В постнатальный период фиксировали эпизоды гипогликемии и постпрандиальной гипергликемии с выраженным гиперинсулинизмом и повышенным уровнем С-пептида в плазме крови. На основании клинических и лабораторных данных был установлен диагноз синдрома Донохью. Несмотря на проводимую терапию, у пациентки развились тяжелые осложнения, включая гипертрофическую кардиомиопатию, и она умерла в возрасте 75 дней (Kirel B. et al., 2017).

Диагностика синдрома Донохью

Для диагностики синдрома Донохью необходимо провести генетический анализ на выявление патогенного гена INSR.

После выявления у пациента патогенных вариантов гена INSR в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии, а также подтверждения их гетерозиготного носительства у обоих родителей, становится возможным проведение пренатального или преимплантационного генетического тестирования при планировании последующих беременностей. Это позволяет определить риск рождения ребенка с этим заболеванием на ранних этапах.

Учитывая, что заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, в то же время предполагается возможность полудоминантного характера наследования. Это основано на ряде наблюдений, при которых у родителей пациентов с синдромами Донохью диагностировали синдром инсулинорезистентности типа А. В таких случаях у родителей выявляли гетерозиготные варианты гена INSR, ассоциированные с более мягкими клиническими проявлениями инсулинорезистентности.

Парам из группы риска, в которых оба родителя являются носителями патогенного варианта гена, рекомендуется генетическое консультирование. В ходе консультирования необходимо информировать их о том, что при каждой беременности существует 25% риск рождения ребенка с вышеуказанным заболеванием (Odeh R. et al., 2015).

Дифференциальная диагностика синдрома Донохью

При установлении диагноза необходимо учитывать другие формы тяжелой формы инсулинорезистентности:

• синдром Рабсона — Менденхолла. Это заболевание, как и синдром Донохью, обусловлено биаллельными патогенными вариантами гена INSR. Клинические проявления во многом схожи, однако при синдроме Рабсона — Менденхолла они, как правило, выражены менее значительно;
• врожденная генерализованная липодистрофия — характерны выраженное уменьшение объема подкожной жировой клетчатки и тяжелая инсулинорезистентность, проявляющиеся уже в неонатальный период. Однако дисморфические признаки, типичные для синдрома Донохью, отсутствуют при врожденной генерализованной липодистрофии. Стеатоз печени и гипертриглицеридемия являются характерными проявлениями врожденной генерализованной липодистрофии, но обычно не фиксируются при синдроме Донохью.

Таким образом, наличие или отсутствие характерных дисморфических признаков, а также метаболических нарушений со стороны печени и липидного обмена, играет ключевую роль в проведении дифференциальной диагностики (Odeh R. et al., 2015).

Лечение синдрома Донохью

Основные направления терапии при синдроме Донохью:

• диетологическая поддержка;
• симптоматическое лечение осложнений;
• коррекция гипергликемии, которая может осуществляться с помощью инсулинотерапии и/или препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину.

В качестве дополнительного терапевтического подхода врач может назначать рекомбинантный инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) как в виде монотерапии, так и в комбинации с ИФР-связывающим белком-3 (ИФРБП-3). Рекомбинантный ИФР-1 может частично обходить дефект сигнального пути инсулина, связанный с нарушением функции рецептора. Такая терапия направлена на частичное преодоление инсулинорезистентности и коррекцию задержки роста.

Раннее начало лечения рекомбинантным ИФР-1 проявило как краткосрочные, так и долгосрочные метаболические преимущества, и на сегодня остается единственной терапевтической стратегией, доказавшей эффективность в отдельных случаях синдрома Донохью. Несмотря на отсутствие унифицированных клинических рекомендаций по применению этого препарата, клинический протокол, разработанный кафедрой педиатрии Кембриджского университета, рекомендует начинать терапию рекомбинантным ИФР-1 с низких доз с последующим постепенным повышением до 0,4 мг/кг/сут (Almazán Monroy J.D. et al., 2025).

Профилактика синдрома Донохью

Специфической профилактики синдрома Донохью не существует, поскольку заболевание обусловлено наследственными патогенными вариантами гена INSR и передается по аутосомно-рецессивному типу. Основные профилактические меры направлены на предупреждение рождения больного ребенка в семьях группы риска:

• медико-генетическое консультирование — рекомендовано семьям, в которых уже был диагностирован синдром Донохью или выявлено носительство патогенных вариантов гена INSR. Во время консультирования оценивается риск рождения больного ребенка и обсуждаются возможные репродуктивные стратегии;
• молекулярно-генетическое тестирование носительства. При наличии известного патогенного варианта гена INSR в семье возможно обследование родителей и других членов семьи для выявления гетерозиготного носительства;
• пренатальная диагностика. При последующих беременностях у родителей-носителей может проводиться пренатальное генетическое тестирование плода (например при исследовании хориона или амниотической жидкости) с целью выявления патогенных вариантов гена INSR;
• преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ). При использовании вспомогательных репродуктивных технологий возможно проведение генетического тестирования эмбрионов до их переноса в полость матки, что позволяет выбрать эмбрионы без патогенных вариантов.

Прогноз синдрома Донохью

Выживаемость пациентов с синдромом Донохью может зависеть от типа генетической мутации, клинического контекста, доступности поддерживающей терапии и возможных компенсаторных механизмов организма.

У пациентов с гетерозиготными или гипоморфными мутациями гена INSR, при которых сохраняется частичная функция инсулинового рецептора, как правило, отмечается более благоприятный прогноз и увеличенная продолжительность жизни.

Кроме того, ранняя диагностика и своевременное лечение потенциально жизнеугрожающих сопутствующих состояний, таких как гипертрофическая кардиомиопатия или экзокринная недостаточность поджелудочной железы, могут существенно улучшать клинические исходы (Almazán Monroy J.D. et al., 2025).