Синдром Аперта

Содержание

Синдром Аперта — это редкое генетическое заболевание, которое наследуется по аутосомно-доминантному типу. Оно связано с преждевременным сращением коронарных швов черепа (краниосиностозом), что вызывает деформации черепа и лица, а также с синдактилией (сращением пальцев). Заболевание диагностируют у мужчин и женщин с одинаковой частотой.

Впервые синдром был описан французским врачом Эженом Апертом (Eugene Apert) в 1906 г., когда он изучил 9 пациентов с характерными чертами лица и конечностями (Kutkowska-Kazmierczak A. et al., 2018).

Основной причиной развития синдрома является миссенс-мутация в гене рецептора фактора роста фибробластов 2 (Fibroblast growth factor receptor 2 — FGFR2), находящемся на участке хромосомы 10q25—10q26.

Распространенность синдрома Аперта — 1:65 000–200 000 новорожденных. Этот синдром составляет 4,5% всех случаев краниосиностоза. Синдром имеет полную пенетрантность, но изменчивую экспрессивность, что приводит к фенотипически неизмененным или тяжелым деформациям в пределах одной семьи (Conrady C.D. et al., 2023).

Причины синдрома Аперта

Основной причиной развития синдрома Аперта является миссенс-мутация в FGFR2, как отмечено выше.

FGFR2 относится к семейству трансмембранных тирозинкиназных рецепторов вместе с 3 иммуноглобулиновыми (Ig)-подобными доменами во внеклеточном домене, трансмембранным сегментом и внутриклеточным доменом тирозинкиназы. Посредством нисходящих процессов FGFR2 интегрирует передачу сигналов из внеклеточных во внутриклеточные области, следовательно, регулируя различные клеточные процессы.

Экспрессия FGFR2 выявлена в различных тканях, включая головной мозг, легкие, кожу, мезенхиму конечностей, пролиферирующие остеохондропрогениторы и ранние хрящевые уплотнения у эмбриона. Этот ген вырабатывает 2 изоформы, — IIIb, которая экспрессируется в эпителиальной ткани, и IIIc, которая экспрессируется в нервной ткани и мезенхиме. Эти изоформы контролируют нормальное развитие органов посредством их соответствия определенным лигандам FGF.

Согласно результатам исследования, 98% всех случаев заболевания являются результатом 1 из 2 гетерозиготных мутаций в гене FGFR2, которые кодируют аминокислотные замены Ser252Trp (мутация S252W) или Pro253Arg (мутация P253R) (Kumari K. et al., 2023).

Мутации FGFR2 являются исключительно отцовскими. У носителей синдрома Аперта существует вероятность на уровне 50% передать патологию своим детям, с 1% вероятностью, что 2-й ребенок также будет с данным заболеванием. Ген FGFR2 регулирует пролиферацию и выживание клеток, что влияет на выработку основных волокнистых материалов во время развития черепно-лицевой ткани, костных швов, хрящей и регенерации зубов, а также отвечает за проявления синдрома Аперта (Singh N. et al., 2024).

Синдром Аперта связан с несколькими факторами, включая материнские заболевания, влияние лекарственных средств на женщину в период беременности, пожилой возраст отца.

К сожалению, существуют только гипотезы относительно того, почему поражаются как конечности, так и черепные швы. Согласно результатам исследования на мышиной модели, при мутации FGFR2 у мышей, рецептор FGFR2 теряет свою специфичность и может связывать другие факторы роста фибробластов. Вследствие подавляется апоптоз остеобластов, что приводит к синдактилии и краниосиностозу (Conrady C.D. et al., 2023).

Симптомы синдрома Аперта

У больных с синдромом Аперта диагностируют краниосиностоз, гипоплазию средней части лица и симметричную синдактилию рук и ног.

Характерные признаки поражения руки при синдроме Аперта:

• короткий, радиально отклоненный большой палец;
• синдактилия указательного, длинного и безымянного пальцев;
• синдактилия 4-го межпальцевого пространства;
• симфалангизм (врожденная жесткость пальцев).

Акроцефалия, брахицефалия, плоский затылок, выступающий лоб, гипоплазия средней части лица и вертикально преувеличенный краниофациальный комплекс являются результатами раннего синостоза основания черепа в сочетании с коронарным синостозом и агенезией сагиттального и метопического швов (Singh N. et al., 2024).

Существуют 3 конкретных подтипа патологии руки при синдроме Аперта, основанных на общей форме руки:

• «лопата» — боковое сращение с плоской ладонью;
• «варежка» — сращение пальцев, приводящее к вогнутой ладони;
• «бутон розы» — плотное сращение всех пальцев (Conrady C.D. et al., 2023).

Дополнительно при синдроме Аперта можно диагностировать другие патологии:

• акроцефалию (конусообразный свод черепа);
• экзофтальм;
• выступающий лоб;
• гипертелоризм (широко расставленные глаза);
• скошенные вниз глазные щели;
• уплощенную переносицу;
• высокое сводчатое небо, узкое небо и псевдорасщелины;
• верхнечелюстная дуга имеет V-образную форму с наклоном назад, что обусловливает формирование переднего открытого прикуса;
• задержка прорезывания зубов, толстая десна, сильная скученность развивающихся зубов в альвеолярной дуге, а также возможно избыточное количество зубов или их врожденное отсутствование (Jose B. et al., 2021);
• сращение шейных позвонков, чаще V и VI шейных позвонков (70% всех случаев);
• легкую или умеренную умственную отсталость;
• атрофию зрительного нерва вследствие отека диска зрительного нерва;
• косоглазие (60%), анизометропию (19%), амблиопию (14%) и аметропию (34%);
• сердечно-сосудистые аномалии — дефект межпредсердной перегородки (ДМПП), дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП), открытый артериальный (боталлов) проток (ОАП) и стеноз легочной артерии (10%);
• дефекты мочеполовой системы (9,6%);
• нарушения со стороны нижних дыхательных путей (стеноз хоан, аномалии хрящей трахеи) (40%);
• акне, гипопигментация, гипергидроз и гиперкератоз подошвенных поверхностей (Singh N. et al., 2024).

Диагностика синдрома Аперта

При наличии семейного анамнеза синдром Аперта можно диагностировать на основании характерных клинических признаков, выявляемых при физическом обследовании. В случаях, когда клиническая картина сомнительна или отсутствует семейный анамнез, рекомендованы инструментальные методы диагностики:

• магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга;
• компьютерная томография (КТ) головного мозга для выявления краниосиностоза (преждевременного закрытия швов черепа), диагностики скелетных аномалий (перисутурального склероза, снижение зубчатости черепных швов, наличие костных мостиков или отсутствие шва); определения повышенного внутричерепного давления.

При атипичных проявлениях или неясном диагнозе возможны дополнительные исследования:

• генетическое и молекулярное тестирование — для подтверждения наличия мутаций гена FGFR (основной механизм большинства синдромов краниосиностоза).
• пренатальное генетическое тестирование;
• ультразвуковое исследование (УЗИ) плода;
• МРТ плода;
• при необходимости — амниоцентез или биопсия ворсин хориона (в сложных случаях).

Важно проводить дифференциальную диагностику с другими синдромами краниосиностоза, такими как:

• синдром Пфайффера;
• синдром Сетре — Чотзена;
• синдром Карпентера;
• синдром Джексона — Вейсса (Conrady C.D. et al., 2023).

Лечение синдрома Аперта

Деформации при синдроме Аперта, как правило, косметические, но могут влиять на различные функции, такие как слух, зрительные нарушения, глотание, поэтому для их лечения необходим междисциплинарный подход (Singh N. et al., 2024).

Чтобы избежать повышенного внутричерепного давления и преждевременного закрытия швов, пациенту с синдромом Аперта необходима ранняя краниотомия (в возрасте 3–6 мес). Хирургическое разделение пальцев и косметическая реконструкция лица могут быть выполнены для повышения функциональности конечности, коррекции внешнего вида и, как следствие, повышения качества жизни больного.

Для реабилитации ребенка в обществе необходимы ранняя оптимизация слуха с потенциальным слуховым аппаратом, обеспечение проходимости дыхательных путей, психологическое консультирование, коррекция речи и генетическое консультирование.

В возрасте младше 6 мес рекомендована краниотомия — для лечения краниосиностоза и компрессии головного мозга. В возрасте 1—4 лет рекомендована корректирующая операция при синдактилии пальцев кисти или стопы. В возрасте 4—6 лет показана коррекция средней части лица и неба. После завершения роста ребенка рекомендована ортогнатическая хирургия или ортодонтия.

Ортодонтическая терапия и ортогнатическая хирургия рекомендованы у лиц с синдромом Аперта для лечения тяжелой скелетной аномалии прикуса III класса (прогнатический прикус). Это нарушение прикуса, при котором нижняя челюсть выдвинута вперед относительно верхней. Нижняя челюсть чрезмерно развита или выдвинута вперед. Верхняя челюсть недоразвита или находится слишком далеко назад. Нижние передние зубы выступают вперед относительно верхних передних зубов. Характерные эстетические изменения: выраженный подбородок, углубление носогубного угла, лицо приобретает вогнутый профиль.

Позже может быть выполнено обычное хирургическое перемещение средней части лица (остеотомия Le Fort III) или прогрессивное перемещение с остеогенной дистракцией (метод Илизарова).

Аномалии рук, неправильный прикус и псевдорасщелина неба у людей затрудняют поддержание гигиены полости рта. Рекомендованы плановые осмотры у стоматолога, гигиена полости рта, применение препаратов на основе фторида для профилактики кариеса, герметизация ямок и фиссур зубов, а также профилактические или превентивные ортодонтические методы после прорезывания первых зубов.

Если возможно, лечение физических деформаций следует начинать в детском возрасте. В будущем взрослые пациенты могут пройти ортодонтическое и хирургическое лечение. Хирургическая коррекция краниофациальной области, пальцев рук и ног может обусловить значительное функциональное и эстетическое улучшение, если диагностировать ее у ребенка в возрасте 3 мес.

Прогноз синдрома Аперта

Прогноз синдрома Аперта зависит от того, когда и какие были проведены хирургические вмешательства.

Аномалии лица, псевдопрогнатические нижние челюсти или неправильный прикус III класса у пациентов с синдромом Аперта склонны прогрессировать с возрастом, при этом верхняя челюсть опускается и наклоняется назад; также функция пальцев снижается из-за замедленного роста скелета и других деформаций. Большинству детей с синдромом Аспергера не нужны никакие специальные диетические рекомендации или ограничения активности.