О заболевании Редкие наследственные коагуляционные нарушения
Редкие наследственные коагуляционные нарушения: определение
Термин «редкие наследственные коагуляционные нарушения» относится к нарушениям образования тромбина и/или фибрина, вызванным мутациями одного или нескольких генов, наличие которых снижает активность одного или нескольких белков плазмы крови, участвующих в многоэтапном процессе свертывания крови.
Наиболее распространенными наследственными коагуляционными нарушениями являются дефицит фактора VIII (гемофилия А) и фактора IX свертывания крови (гемофилия В), с частотой 1 случай на 10 000 и 30 000 рождений соответственно.
Тяжелый дефицит фибриногена, протеазного зимогена протромбина или факторов VII, X, XI, кофактора V или трансаминазного фактора XIII свертывания крови диагностируют с частотой 1 случай на 500 000–2 000 000 рождений.
Тип наследования указанных коагуляционных нарушений — аутосомно-рецессивный, что подразумевает частоту носительства абберантных аллелей генов, кодирующих соответствующие белки, равной ≈1 случай на 1000 человек. Указанная частота в 10 раз превышает частоту носительства сцепленных с Х-хромосомой аберрантных аллелей генов, наличие которых вызывает гемофилию А или гемофилию В.
Таким образом, редкость указанных выше коагуляционных нарушений вызвана аутосомно-рецессивным типом наследования, а не низкой частотой носительства аберрантных аллелей генов, кодирующих соответствующие плазменные факторы свертывания крови. Этот факт следует учитывать, поскольку частичный (гетерозиготный) дефицит белков, участвующих в многоэтапном процессе свертывания крови, диагностируют довольно часто. Дефицит плазменных факторов свертывания крови может приводить к развитию кровотечения у пациента.
Редкие наследственные коагуляционные нарушения: свойства плазменных факторов свертывания крови, краткая характеристика состояния их дефицита
В табл. 1 перечислены плазменные факторы свертывания крови, указаны их свойства и представлена краткая характеристика состояний дефицита каждого из них, поскольку эти состояния и являются редкими наследственными коагуляционными нарушениями (Gailani D. et al., 2023).
| Плазменный фактор свертывания крови | Период полувыведения, ч | Витамин К-зависимость | Концентрация в период беременности | Частота тяжелого дефицита | Тип аутосомного наследования дефицита | Название состояния дефицита (заболевания) | Степень тяжести геморрагического диатеза при тяжелом дефиците | Результаты скрининговых исследований при дефиците | |
| Протромбиновое время (ПТВ) | Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) | ||||||||
| Фибриноген | 72–120 | Отсутствует | Повышается | ≈1:1 000 000 | Рецессивный или доминантный | Афибриногенемия | Тяжелая | Увеличивается | Увеличивается |
| Протромбин | 60–100 | Имеется | Не изменяется | ≈1:2 000 000 | Рецессивный | Гипопротромбинемия | Тяжелая | Увеличивается | Увеличивается |
| Фактор V | 12–14 | Отсутствует | Не изменяется | ≈1:1 000 000 | Рецессивный | Парагемофилия или болезнь Оврена | Умеренная или тяжелая | Увеличивается | Увеличивается |
| Фактор VII | 3–4 | Имеется | Повышается | ≈1:500 000 | Рецессивный | Гипопроконвертинемия | Умеренная или тяжелая | Увеличивается | Не изменяется |
| Фактор X | 20–40 | Имеется | Повышается | ≈1:1 000 000 | Рецессивный | Болезнь Стюарта — Прауэра | Тяжелая | Увеличивается или не изменяется | Увеличивается или не изменяется |
| Фактор XI | 45–52 | Отсутствует | Постоянно изменяется | ≈1:1 000 000 | Рецессивный или доминантный | Гемофилия С | От бессимптомного течения до умеренной | Не изменяется | Увеличивается |
| Фактор XII | 60 | Отсутствует | Повышается | Неизвестна | Рецессивный | Синдром Хагемана | Бессимптомное течение | Не изменяется | Увеличивается |
| Прекалликреин | Неизвестный | Отсутствует | Не изменяется | Неизвестна | Рецессивный | Дефицит прекалликреина | Бессимптомное течение | Не изменяется | Увеличивается |
| Высокомолекулярный кининоген | 170 | Отсутствует | Не изменяется | Неизвестна | Рецессивный | Дефицит высокомолекулярного кининогена | Бессимптомное течение | Не изменяется | Увеличивается |
| Фактор XIII | 150 | Отсутствует | Снижается | ≈1:2 000 000 | Рецессивный | Дефицит фибринстабилизирующего фактора | Тяжелая | Не изменяется | Не изменяется |
Редкие наследственные коагуляционные нарушения: клиническая картина
К общим симптомам редких наследственных коагуляционных нарушений относятся кровотечения из слизистых оболочек, обильные менструальные кровотечения (у пациенток), а также кровотечения при проведении различных инвазивных процедур или при родах.
При тяжелом дефиците фибриногена, факторов X и XIII наиболее частыми являются кровотечения из различных отделов ЦНС или культи пуповины.
Желудочно-кишечные кровотечения представляют собой особую проблему при дефиците фактора X.
Гемартрозы могут возникать при афибриногенемии и тяжелом дефиците протромбина или фактора X.
Исследователями были отмечены:
- сильная корреляция между тяжестью кровотечения и концентрациями фибриногена, протромбина, фактора X и фактора XIII в плазме крови;
- слабая корреляция кровотечения с дефицитом фактораٔ V или фактора VII;
- очень слабая корреляция кровотечения с дефицитом фактора XI.
Редкие наследственные коагуляционные нарушения: диагностика
В табл. 2 указаны степени тяжести различных редких наследственных коагуляционных нарушений в зависимости от концентрации соответствующих факторов свертывания крови в плазме крови и доли их свертывающей активности согласно категориям Европейской сети по изучению редких нарушений свертывания крови (European Network of Rare Bleeding Disorders — EN-RBD) (Peyvandi F. et al., 2012).
| Название дефицита плазменного фактора свертывания крови | Категории степени тяжести EN–RBD | ||
| Тяжелая | Средняя | Легкая | |
| Афибриногенемия (дефицит фибриногена) | Образование кровяного сгустка не определяется | 0,1–1,0 г/дл | >1,0 г/дл |
| Гипопротромбинемия (дефицит протромбина) | Концентрация (активность) не определяется | ≤0,1 МЕ/мл (≤10%) | >0,1 МЕ/мл (>10%) |
| Парагемофилия (дефицит фактора V) | Концентрация (активность) не определяется | <0,1 МЕ/мл (<10%) | ≥0,1 МЕ/мл (≥10%) |
| Гипопроконвертинемия (дефицит фактора VII) | <0,1 МЕ/мл (<10%) | 0,1–0,2 МЕ/мл (10–20%) | >0,2 МЕ/мл (>20%) |
| Болезнь Стюарта — Прауэра (дефицит фактора X) | <0,1 МЕ/мл (<10%) | 0,1–0,4 МЕ/мл (10–40%) | >0,4 МЕ/мл (>40%) |
| Гемофилия С (дефицит фактора XI) | Н/д* | Н/д | Н/д |
| Дефицит фибринстабилизирующего фактора (дефицит фактора XIII) | Концентрация (активность) не определяется | <0,3 МЕ/мл (≤30%) | ≥0,3 МЕ/мл (>30%) |
Примечание: *н/д — нет данных.
Учитывая бессимптомное течение и отсутствие любых кровотечений при синдроме Хагемана (дефиците фактора XII), дефиците прекалликреина, дефиците высокомолекулярного кининогена, их степень тяжести и свертывающую активность соответствующих факторов свертывания крови определяют крайне редко.
Редкие наследственные коагуляционные нарушения: лечение
В табл. 3 указаны лекарственные средства — препараты крови и концентраты плазменных факторов свертывания крови для лечения кровотечений при редких наследственных коагуляционных нарушениях (Jain S., Acharya S.S., 2018).
| Плазменный фактор свертывания крови | Препарат крови — источник плазменного фактора свертывания крови | Концентрат плазменного фактора свертывания крови
| Минимально необходимая для гемостаза концентрация или активность фактора в плазме крови | Минимально необходимая для проведения оперативного вмешательства концентрация или активность фактора в плазме крови | Доза плазменного фактора свертывания крови, назначаемого при оперативном вмешательстве или лечении кровотечения | Частота введения плазменного фактора свертывания крови, назначаемого при оперативном вмешательстве или лечении кровотечения |
| Фибриноген | Криопреципитат плазмы крови замороженный; свежезамороженная плазма | Концентрат фибриногена
| >50 мг/дл | 100 мг/дл до полного заживления | 20–30 мг/кг массы тела; 15–20 мл/кг массы тела свежезамороженной плазмы | 1 раз каждые 24–72 ч |
| Протромбин | Свежезамороженная плазма | Концентрат факторов протромбинового комплекса | ≈5% | 30% | 20–30 ЕД фактора IX/кг массы тела | 1 раз каждые 48–72 ч |
| Фактор V | Свежезамороженная плазма, тромбоциты | Отсутствует | ≈10% | 25% | 20 мл/кг массы тела свежезамороженной плазмы, затем 5–10 мл/кг массы тела свежезамороженной плазмы, каждые 12 ч | 1 раз каждые 12–24 ч |
| Фактор VII | Свежезамороженная плазма | Рекомбинантный фактор VIIa; рекомбинантный фактор VIIa; концентрат факторов протромбинового комплекса | 5–10% | 15–25% | 15–30 мкг фактора VIIа/кг массы тела | 1 раз каждые 2–12 ч |
| Фактор X | Свежезамороженная плазма | Концентрат факторов протромбинового комплекса
| ≈10% | 25–40% | Концентрат факторов протромбинового комплекса: 15–20 EД фактора IX/кг массы тела; 25 ЕД фактора X/кг массы тела | 1 раз каждые 24 ч |
| Фактор XI | Свежезамороженная плазма | Концентрат фактора XI
| 15% | 30–40% | 20 мл свежезамороженной плазмы/кг массы тела; 15–20 ЕД концентрата фактора XI/кг массы тела | 1 раз каждые 1–2 сут |
| Фактор XIII | Криопреципитат плазмы замороженный; свежезамороженная плазма | Рекомбинантный фактор XIII — в процессе исследования | 1–2% | 20–50% | 20–30 ЕД фактора XIII/кг массы тела | Может быть достаточно однократного введения |
Редкие наследственные коагуляционные нарушения: профилактика
Профилактика дефицита плазменных факторов свертывания крови заключается в периодическом введении их пациенту и контроле значений концентрации в плазме крови или свертывающей активности на уровне, необходимом для обеспечения надежного гемостаза.