Прогерия Хатчинсона — Гилфорда

Определение

Старение представляет собой прогрессирующее снижение физических и физиологических функций организма, сопровождающееся уменьшением адаптационных возможностей и повышением риска развития возраст-ассоциированных заболеваний и летального исхода.

На клеточном уровне процесс старения характеризуется геномной нестабильностью, укорочением теломер, эпигенетическими изменениями, нарушением протеостаза, клеточным сенесценсом, митохондриальной дисфункцией, нарушением регуляции сигнальных путей, связанных с восприятием питательных веществ, истощением пула стволовых клеток. Одной из наиболее изученных моделей преждевременного старения является прогерия Хатчинсона — Гилфорда (ПХГ).

ПХГ — это редкое генетическое заболевание, которое характеризуется признаками преждевременного старения, проявляющимися уже в раннем детском возрасте. ПХГ — это сегментарное заболевание, которое в основном поражает ткани мезенхимального происхождения, такие как кости, гладкие мышцы сосудов и скелетные мышцы (Batista N. et al., 2023).

Болезнь впервые была описана Джонатаном Хатчинсоном (Jonathan Hutchinson) в 1886 г., и позднее детально охарактеризована Гастингсом Гилфордом (Hastings Gilford) в 1897 г. ПХГ обусловлена спонтанной точечной мутацией c.1824C>T в гене LMNA, приводящей к синтезу аномального белка прогерина — мутантной формы ламина A. Накопление прогерина нарушает структуру ядерной ламины и вызывает множественные клеточные дефекты, лежащие в основе клинических проявлений заболевания.

Согласно данным Фонда исследования прогерии (Progeria Research Foundation), в мире зарегистрировано около 140 детей с ПХГ более чем в 50 странах; распространенность составляет около 1:4–8 млн живорождений. Темпы старения при ПХГ в 5–10 раз превышают физиологические, что приводит к раннему развитию признаков, характерных для пожилого возраста. В настоящее время не существует терапии, способной полностью предотвратить прогрессирование заболевания или обратить его последствия (Cisneros B. et al., 2023).

Причины ПХГ

ПХГ обусловлена аутосомно-доминантной мутацией de novo в гене LMNA, локализованном на хромосоме 1q22. Дети с ПХГ рождаются у здоровых родителей, поскольку секвенирование ДНК их родителей указывает на спорадическое появление мутации в зародышевой линии родителей со статистическим преобладанием отцовского происхождения.

У человека в гене LMNA описано около 500 патогенных вариантов, ассоциированных с различными наследственными заболеваниями. Каждая мутация характеризуется определенной клеточной и тканевой специфичностью клинических проявлений. Общей патогенетической особенностью ламинопатий является нарушение нормального развития и функционирования соединительной и мезенхимальной тканей, включая скелетные мышцы, гладкомышечные клетки сосудов и костную ткань.

Часть заболеваний, обусловленных мутациями LMNA, проявляется тканеспецифической дисфункцией. К ним относятся:

• мандибулоакральная дисплазия;
• семейная частичная липодистрофия типа II;
• мышечная дистрофия Эмери — Дрейфуса.

Другие мутации LMNA приводят к развитию прогероидных синдромов, характеризующихся признаками преждевременного старения. К этой группе относятся:

• атипичный синдром Вернера;
• атипичные прогероидные синдромы, связанные с мутациями LMNA.

Ген LMNA кодирует ядерные белки ламин A и C — ключевые структурные компоненты ядерной ламины. Отдельные миссенс-мутации LMNA, затрагивающие головной домен, спиральные домены 1B и 2 или хвостовой домен ламина A, ассоциированы с развитием мандибулоакральной дисплазии с липодистрофией типа А (mandibuloacral dysplasia with lipodystrophy type A — MADA). Однако классический фенотип ПХГ обусловлен однонуклеотидной заменой c.1824C>T в кодоне 608 экзона 11 гена LMNA.

Эта мутация является синонимичной, поскольку не изменяет аминокислотную последовательность белка. Тем не менее она активирует скрытый сайт сплайсинга, что приводит к формированию аномального белка, прогерина, который не подвергается обычной обработке ламина А (Cisneros B. et al., 2023).

ПХГ является одной из наиболее изученных ламинопатий, что во многом обусловлено ее сходством с физиологическим старением. Клеточные дефекты, вызванные накоплением прогерина и нарушением структуры ядерной ламины при ПХГ, во многом перекликаются с изменениями, отмечаемыми при нормальном старении.

Накопление прогерина и связанная с этим дисфункция ядерной ламины ассоциированы с рядом фундаментальных признаков старения, включая:

• геномную нестабильность;
• укорочение теломер;
• эпигенетические нарушения;
• потерю протеостаза;
• нарушение макроаутофагии;
• дисрегуляцию сигнальных путей, чувствительных к питательным веществам;
• митохондриальную дисфункцию;
• истощение пула стволовых клеток;
• нарушение межклеточной коммуникации;
• хроническое воспаление;
• изменения микробиоты (дисбиоз) (Batista N. et al., 2023).

Посттрансляционная обработка ламина A в норме

Зрелый белок ламина А формируется из молекулы — предшественника преламина A. Преламин А имеет CaaX-бокс на своем карбоксильном конце, который фарнезилируется по остатку цистеина в процессе посттрансляционной обработки ферментом фарнезилтрансферазой (FTase). После завершения этой реакции последние 3 аминокислоты преламина А (aaX) удаляются и происходит метилирование фарнезилированного цистеина.

Впоследствии преламин А перемещается из эндоплазматического ретикулума во внутреннюю ядерную мембрану путем латерального транспорта, где он подвергается окончательному расщеплению цинковой металлопротеазой Zmptse24, которая удаляет последние 15 аминокислот, содержащих фарнезилированный цистеин, с карбоксильного конца.

В отличие от этого, прогерин не имеет сайта распознавания Zmptse24 и, следовательно, не может пройти заключительный этап расщепления, оставаясь фарнезилированным и аберрантно заякоренным на ядерной оболочке, что в конечном итоге изменяет функцию ядерной ламины.

Особенности прогерина

В случае ПХГ прогерин лишен участка, распознаваемого протеазой ZMPSTE24. Следовательно, он не подвергается заключительному этапу протеолитического расщепления и сохраняет фарнезильную группу. Это приводит к его устойчивой фиксации во внутренней ядерной мембране и нарушению структуры и функции ядерной ламины.

Персистирующее накопление фарнезилированного прогерина вызывает деформацию ядерной оболочки, изменения хроматиновой организации, нарушения репарации ДНК и транскрипционной регуляции. Несмотря на значительный объем данных о клеточных дефектах, индуцируемых прогерином, последовательность молекулярных событий, приводящих к системной деградации тканей и ускоренному старению организма, остается не полностью выясненной (Cisneros B. et al., 2023).

Симптомы ПХГ

Дети с ПХГ рождаются без видимых отклонений. Первые клинические признаки, как правило, появляются в возрасте 6–12 мес. Заболевание характеризуется выраженной задержкой роста и массы тела при сохранении нормальных показателей при рождении.

В течение 1-го года жизни при ПХГ отмечаются:

• выраженная задержка физического развития;
• уменьшение массы тела, роста и окружности головы (показатели ниже 3-го процентиля);
• лагофтальм;
• задержка и неполное прорезывание молочных зубов;
• уменьшение количества подкожной жировой клетчатки;
• изменения кожи (натяжение, истончение, мелкоточечная структура, небольшие выпячивания в области живота и верхней части бедер).

При этом моторное и когнитивное развитие, как правило, соответствует возрастной норме. По мере прогрессирования заболевания формируется характерный фенотип:

• выраженная низкорослость;
• генерализованная липодистрофия;
• тотальная алопеция;
• высокий тембр голоса;
• дистрофия ногтей;
• характерная «поза наездника»;
• вальгусная деформация тазобедренных суставов, нередко с развитием подвывихов или вывихов бедра;
• сужение верхней апертуры грудной клетки;
• прогрессирующие контрактуры суставов.

Характерные краниофациальные особенности при ПХГ:

• непропорционально большая голова относительно лица;
• узкая переносица и заостренный кончик носа;
• тонкая красная кайма губ;
• маленький рот;
• ретрогнатия и микрогнатия;
• задержка смены молочных зубов;
• неполное прорезывание постоянных зубов (Gordon L.B. et al., 2025).

Скелетные изменения при ПХГ:

• снижение минеральной плотности костной ткани (особенно в поясничном отделе позвоночника);
• резорбция ключиц;
• истончение и сужение ребер с формированием пирамидальной конфигурации грудной клетки;
• акроостеолиз (резорбция дистальных фаланг), прогрессирующая с возрастом;
• контрактуры суставов (разгибательные, коленные, голеностопные);
• ограничение объема движений как минимум в 3 периферических суставах (запястье, голеностоп, тазобедренный сустав, позвоночник);
• вальгусная деформация тазобедренных суставов.

Офтальмологические проявления ПХГ:

• гиперметропия;
• сухость роговицы;
• синдром «сухого глаза»;
• кератопатия.

Изменения кожи при ПХГ:

• склероз и уплотнение кожи;
• мраморность и пятнистость кожи;
• периоральный цианоз;
• выраженная подкожная сосудистая сеть (выступающие вены, особенно на коже головы);
• алопеция.

Неврологические и ЛОР-проявления при ПХГ — нарушения речи, уменьшение силы и подвижности языка, кондуктивная тугоухость (у большинства пациентов) (Batista N. et al., 2023).

В течение первых 3 лет жизни формируется типичный «старческий» фенотип. После 3 лет становятся более выраженными изменения со стороны жировой, костно-мышечной и кожной тканей: прогрессирующее уменьшение количества подкожного жира, тугоподвижность суставов, остеопения.

Средняя продолжительность жизни пациентов составляет 6–20 лет, при этом большинство больных умирает в возрасте около 13 лет. Основной причиной летального исхода являются сердечно-сосудистые осложнения — инфаркт миокарда и ишемический инсульт. Патогенетической основой этих осложнений служат выраженная жесткость сосудистой стенки, прогрессирующий атеросклероз и оклюзионное поражение периферических артерий. У части пациентов диагностируют ишемическую болезнь сердца вследствие атеросклероза, преимущественно с поражением правой коронарной артерии.

У пациентов с ПХГ часто диагностируют:

• выраженный стеноз средней мозговой, позвоночной и базилярной артерий (по данным церебральной ангиографии);
• высокую частоту транзиторных ишемических атак;
• аномалии митрального и аортального клапанов;
• диастолическую дисфункцию и гипертрофию желудочков.

На морфологическом уровне характерны:

• выраженный адвентициальный и периваскулярный фиброз артерий и вен;
• утолщение и уплотнение коллагенового слоя сосудистой стенки;
• значимые изменения в аорте и коронарных артериях;
• неспецифическое воспаление в зоне периваскулярного фиброза.

Согласно результатам исследования, аналогичные фиброзные изменения описаны в сосудах селезенки, слюнных желез, лимфатических узлов, артериях легких, а также в области вен печени.

Клинически, сердечно-сосудистые изменения могут сопровождаться повышением систолического и диастолического артериального давления, тахикардией, удлинением интервала Q–T на электрокардиограмме (ЭКГ) (Batista N. et al., 2023).

Диагностика ПХГ

Диагноз ПХГ устанавливается врачом при наличии характерной клинической картины в сочетании с выявлением гетерозиготной патогенной мутации в гене LMNA, подтвержденной методами молекулярно-генетического исследования. Подозрение на заболевание происходит у детей в возрасте около 2 лет при наличии выраженной задержки роста и характерного фенотипа ускоренного старения.

Патогенные варианты гена LMNA приводят к синтезу прогерина — аномальной укороченной формы ламина А, обладающей токсическими свойствами и обусловливающей развитие фенотипа преждевременного старения.

Классический вариант ПХГ диагностируют приблизительно в 90% случаев. Для него характерно наличие гетерозиготной мутации c.1824C>T в гене LMNA. Эта синонимичная мутация активирует криптический сайт сплайсинга, что приводит к формированию прогерина.

Неклассический вариант ПХГ диагностируют в около 10% случаев. Он обусловлен другими гетерозиготными патогенными мутациями в экзоне 11 или интроне 11 гена LMNA, которые также нарушают процессинг ламина А и приводят к продукции прогерина (Gordon L.B. et al., 2025).

В дальнейшем при каждом визите пациента рекомендуется оценивать показатели роста, нутритивный статус, состояние кожи, социальные потребности семьи.

Регулярный мониторинг пациента включает:

• измерение артериального давления;
• ЭКГ, эхокардиография;
• ультразвуковое исследование сонных артерий (каждые 6–12 мес);
• липидный профиль;
• стоматологический осмотр с рентгенографией;
• ортопедическое обследование;
• оценка физиотерапевта и эрготерапевта;
• неврологическое обследование с магнитно-резонансной томографией (МРТ) / магнитно-резонансной ангиографией (МРА) головы и шеи;
• ежегодные осмотры офтальмолога и аудиолога.

Пациентам рекомендуется избегать:

• скоплений людей значительно более высокого и/или крупного телосложения (риск травм);
• батутов и надувных батутных конструкций (риск вывиха бедра);
• обезвоживания, анемии и гипертермии (повышение риска сердечно-сосудистых осложнений и инсульта);
• приема кальция в связи с риском внескелетной кальцификации (Gordon L.B. et al., 2025).

Лечение ПХГ

Таргетная терапия ПХГ

Патогенетическим препаратом при ПХГ является лонафарниб, ингибитор фарнезилтрансферазы. Применение лонафарниба ассоциировано с увеличением продолжительности жизни, предположительно за счет замедления прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений.

При терапии лонафарнибом отмечается:

• снижение жесткости артериальной стенки;
• снижение скорости распространения пульсовой волны в сонных и бедренных артериях;
• повышение слуха на низких частотах;
• возможное снижение частоты развития головной боли.

Поддерживающая терапия ПХГ

Поддерживающее лечение направлено на коррекцию осложнений, поддержание функционального статуса и профилактику сосудистых событий.

Нутритивная поддержка:

• частое дробное питание для максимизации калорийности рациона;
• ежедневный прием поливитаминных препаратов;
• поддержание адекватной гидратации (особенно в жаркую погоду и при авиаперелетах);
• дозирование лекарственных средств необходимо рассчитывать исходя из массы тела или площади поверхности тела, а не возраста.

Ортопедическая и реабилитационная помощь:

• использование ортопедических стелек при боли в стопах;
• лечение вывиха бедра преимущественно консервативное (физиотерапия, ортезирование);
• возможны реконструктивные операции на тазобедренном суставе, однако они относятся ко вмешательствам высокого риска;
• лечение переломов;
• физиотерапия и эрготерапия для поддержания подвижности суставов;
• регулярные упражнения на растяжение и укрепление мышц;
• достаточная регидратация организма.

Стоматологическая помощь:

• фторпрофилактика по показаниям;
• при небном прорезывании молочных зубов возможно их удаление после полного прорезывания для профилактики скученности зубов.

Кардиоваскулярная профилактика и лечение:

• рекомендованы низкие дозы ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений;
• нитроглицерин при стенокардии;
• терапия застойной сердечной недостаточности;
• физическая активность по переносимости;
• диетотерапия и при необходимости терапия статинами при гиперлипидемии;
• модифицированная транскатетерная замена аортального клапана или апико-аортальное шунтирование рассматриваются как высокорисковые вмешательства при критическом аортальном стенозе.

Анестезиологические особенности:

• общая анестезия и интубация должны проводиться с особой осторожностью;
• предпочтительна фиброоптическая интубация.

При выраженных менструальных кровотечениях возможно кратковременное применение низкодозированных оральных контрацептивов.

Офтальмологическая и аудиологическая поддержка:

• слуховые аппараты по показаниям;
• лечение экспозиционной кератопатии с применением увлажняющих офтальмологических средств.

Социальная поддержка:

• адаптация школьной среды для детей низкого роста;
• психологическая и социальная поддержка семьи;
• использование солнцезащитных средств на открытых участках кожи, включая кожу головы;
• ношение солнцезащитной одежды и головных уборов (Gordon L.B. et al., 2025).

Прогноз ПХГ

Без специфической терапии средняя продолжительность жизни пациентов составляет около 14,5 года (диапазон 6–20 лет). Основной причиной летальности являются осложнения атеросклероза.

Применение лонафарниба способствует увеличению средней продолжительности жизни до около 18,7 года (Gordon L.B. et al., 2025).