Поздняя кожная порфирия

Что такое поздняя кожная порфирия?

Порфирии представляют собой спектр метаболических нарушений, развивающихся вследствие дефекта или изменения ферментов в пути биосинтеза гема, которые проявляются нейровисцеральными симптомами, кожными симптомами или их сочетанием.

Поздняя кожная порфирия — это наиболее распространенный вид порфирии, развивающийся вследствие дефицита фермента уропорфириноген III декарбоксилазы. Печеночный уропорфириноген III декарбоксилазы отвечает за преобразование уропорфириногена III в копропорфириноген III, и его нарушение приводит к накоплению в печени предшествующих соединений, которые в конечном итоге выявляются в плазме крови и моче. Поздняя кожная порфирия — это нефатальное состояние, проявляющееся преимущественно кожными поражениями. Отличительным признаком этой патологии является светочувствительность.

Поздняя кожная порфирия: причины

Поздняя кожная порфирия развивается при гетерозиготной мутации генов уропорфириноген III декарбоксилазы. При гомозиготной же мутации этих генов развивается гепатоэритропоэтическая порфирия.

Поздняя кожная порфирия отмечается у пациентов со сниженной или отсутствующей ферментативной активностью уропорфириноген декарбоксилазы, что обусловливает накопление высококарбоксилированных порфириногенов, таких как уропорфириноген. Эти соединения окисляются до соответствующих порфиринов, уропорфирина и гептакарбоксилпорфиринов. Накопление этих токсичных соединений в различных органах, особенно в печени и коже, приводит к клиническим проявлениям. Клинические проявления развиваются при снижении активности фермента ниже 20%. Ниже представлена классификация поздней кожной порфирии (таблица).

Ингибитор уропорфириноген III декарбоксилазы

Перегрузка железом вызывает формирование свободных радикалов кислорода, что, в свою очередь, обусловливает продуцирование ингибитора уропорфириноген III декарбоксилазы, а также увеличивает фотосенсибилизирующий потенциал уропорфирина.

Факторы восприимчивости, которые могут привести к клиническим проявлениям поздней кожной порфирии (в большинстве случаев для этого необходимо сочетание ≥2 факторов):

• алкоголь снижает уровень гепсидина и также увеличивает всасывание железа. Он повышает активность синтазы дельта-аминолевулиновой кислоты, одновременно ингибируя уропорфириногендекарбоксилазу. По оценкам экспертов, у 80–90% пациентов с клиническими проявлениями поздней кожной порфирии в анамнезе имеется злоупотребление алкоголем.
• Вирус гепатита C вызывает повышение уровня железа в гепатоцитах, увеличение выраженности окислительного стресса в гепатоцитах, снижение внутриклеточной концентрации глутатиона и формирование ингибитора уропорфириноген III декарбоксилазы. При этом основной патогенетический механизм в таком случае связан не со снижением активности фермента, а с прямым повреждением клеток печени.
• Эстрогенсодержащие препараты. Диэтилстилбестерол может индуцировать синтазу дельта-аминолевулиновой кислоты и увеличивать накопление порфиринов.
• вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) — на сегодня механизм влияния вируса иммунодефицита до конца не установлен.
• Гемохроматоз: у 53% лиц с поздней кожной порфирией зафиксирована мутация гена гемохроматоза.
• Курение приводит в индукции синтеза CYP 1A2, который, в свою очередь, индуцирует синтез ингибитора уропорфириноген III декарбоксилазы.
• Химическая порфирия (приобретенная): употребление пшеницы, обработанной фунгицидом гексахлорбензолом.

Согласно различным данным, поздняя кожная порфирия выявляется с частотой от 1:10 000 до 1:25 000 населения в целом.

Поздняя кожная порфирия: патогенез

Дефицит или отсутствие фермента уропорфириноген декарбоксилазы приводит к накоплению порфиринов. Они попадают в кровоток, где взаимодействуют со внешними источниками света, особенно синим светом с длиной волны 410 нм. Это первоначально возбуждает молекулы порфиринов. Затем они возвращаются в исходное состояние, высвобождая энергию. Эта энергия передается молекулярному кислороду и создает «синглетно-возбужденный кислород», который участвует в окислении липидов и белков, вызывает перекисное окисление липидов клеточной мембраны, разрушает клеточную мембрану и в конечном итоге приводит к гибели клетки.

Клинически эта ситуация проявляется хрупкостью кожи и развитием волдырей. Также может активироваться система комплемента, что обусловливает дегрануляцию тучных клеток и накопление трансформирующего фактора роста-β (TGF-β), который, как установлено, вызывает склероз тканей, отмечаемому при поздней кожной порфирии. Накопление уропорфиринов в коже является причиной повышенного синтеза коллагена фибробластами, что также обусловливает развитие склероза кожи.

Переизбыток железа является одним из важных факторов, приводящих к развитию клинической картины заболевания. Железо ингибирует уропорфириногендекарбоксилазу и уропорфириногенсинтетазу и обусловливает таким образом окисление уропорфириногена в уропорфирин.

Гистологические изменения кожи:

• субэпидермальные буллы;
• толстые гиалинизированные кровеносные сосуды в верхней части дермы;
• линейные глобулы в верхней части пузырей, представляющие собой распадающиеся кератиноциты и материал базальной мембраны;
• склероз дермы.

Поздняя кожная порфирия: поражения печени

Избыточное накопление порфиринов в печени вызывает нарушение ее функциональной способности.

Гистологические изменения печени:

• очаговый стеатоз;
• дольчатый некроз с пигментированными макрофагами;
• портальное воспаление;
• перипортальный сидероз;
• накопление порфиринов (выявляют с помощью красной аутофлюоресценции при воздействии ультрафиолетового излучения);
• игольчатые включения (отражают накопление уропорфирина).

Поздняя кожная порфирия: диагностика

Клиническая картина поздней кожной порфирии I и II типов схожа, и необходимость дифференцировать их развивается только в ходе лечения и консультирования пациента.

Важен детальный сбор анамнеза. Анамнез должен включать информацию о любых из факторов восприимчивости (алкоголь, курение, воздействие химических веществ или экзогенных эстрогенов). Также следует собрать семейный (обычно неинформативен) и медикаментозный анамнез.

Поздняя кожная порфирия: клиническая картина

Кожные проявления при поздней кожной порфирии являются основными и наиболее диагностически значимыми. В то же время при поздней кожной порфирии фиксируются также внекожные поражения нервной системы, желудочно-кишечного тракта (особенно печени).

Поздняя кожная порфирия: главные симптомы

• пигментация кожи;
• легкая ранимость кожи;
• формирование пузырей;
• гипертрихоз;
• рубцы.

Поздняя кожная порфирия: особенности течения

Пигментация кожи обычно является первым проявлением и развивается на открытых участках кожи (тыльная сторона кистей рук, предплечья, шея, лицо, верхняя часть груди и тыльная сторона стоп). Вначале имеет красноватый оттенок и напоминает солнечный ожог, затем темнеет, может приобретать бронзовый или землистый оттенок.

Фоточувствительность при поздней кожной порфирии наряду с развитием волдырей, пузырьков, везикул и повышенной ранимостью кожи, также отмечается прежде всего на участках тела, подверженных солнечному излучению.

Даже незначительные травмы кожи (при бритье, трении одеждой или полотенцем, давлении) могут приводить к возникновению эрозий на открытых участках кожи.

Вследствие повторяющихся повреждений кожи после их разрешения остаются гипер- и гипопигментированные рубцы и милии – небольшие желтовато-белые папулы, заполненные кератином.

Пузыри могут иметь различные размеры — от просяного зернышка до нескольких сантиметров в диаметре. Кожа вокруг пузырей обычно неизмененная или слегка отечная. Могут сохраняться в течение от 10–14 дней до 2–3 мес. Развивающиеся после вскрытия пузырей эрозии и язвы заживают медленно, с формированием корок, рубцов и участков атрофии кожи.

Фоточувствительность с формированием пузырей при этом отсрочена. Жалобы при поздней кожной порфирии большинство пациентов не связывают с воздействием солнца.

Поражения кожи могут инфицироваться.

Рубцевание может привести к контрактурам, имитирующим кожные проявления у пациентов со склеродермией, поэтому это явление называют псевдосклеродермией. Рубцовая алопеция на волосистой части головы может привести к диффузному выпадению волос.

На лице, орбитах или скулах могут отмечаться изменения пигментации, варьирующие от синюшного до пурпурно-коричневого цвета. Иногда на участках, подверженных солнечному излучению, может фиксироваться эритематозная гипертрихозная сыпь.

Может развиваться гипертрихоз в области щек, висков и предплечий. Характерны очень густые брови и ресницы. Гипертрихоз может быть первым симптомом патологии.

Характерно преждевременное старение кожи лица.

Возможно поражение ногтей (становятся тусклыми, деформируются, расслаиваются).

Также у пациентов с поздней кожной порфирией возможно изменение цвета мочи на красновато-коричневый (в связи с наличием в моче уропорфирина).

При развитии поражения печени могут фиксироваться желтуха, эритема ладоней, «сосудистые звездочки» в области верхних отделов туловища, болезненность при пальпации в области правого подреберья, гепатомегалия.

Также может фиксироваться вегетативная дисфункция, которая проявляется учащенным сердцебиением, неустойчивым артериальным давлением, болью и дискомфортом в области сердца, диспепсией. Возможно развитие астено-вегетативного синдрома, бессонницы, иногда субфебрильной лихорадки. Также может развиваться полиневритический синдром.

При тяжелом течении заболевания возможно развитие миокардиодистрофии.

Поздняя кожная порфирия: анализы

• Общий анализ крови.
• Общий анализ мочи.
• Биохимический анализ крови.
• Уровень порфиринов в моче и плазме крови (повышен).

В моче: повышен уровень уропорфирина и копропорфирина, нормальный уровень порфобилиногена, нормальный уровень аминолевулиновой кислоты.

В кале: увеличено количество уропорфирина, изокопропорфирина и протопорфирина.

В эритроцитах: нормальный уровень уропорфирина, копропорфирина и порфобилиногена.

В плазме крови: повышен уровень уропорфирина.

Уровень сывороточного ферритина может быть использован в качестве индикатора для мониторинга рецидива поздней кожной порфирии, поскольку он изменяется раньше уровня порфирина.

Поздняя кожная порфирия: лечение

Первым шагом в поздней кожной порфирии является избегание провоцирующих факторов и таких, что повышают восприимчивость к заболеванию. Прежде всего рекомендуется избегание солнечного света до нормализации уровня порфиринов. Следует строго воздерживаться от употребления алкоголя, курения и эстрогеновой терапии, а также ограничить избыточное потребление железа.

Длина волны, индуцирующая формирование порфиринов, находится в диапазоне 400–410 нм, и эффективными являются только солнцезащитные средства, содержащие диоксид титана или оксид цинка. Защитная одежда также помогает предотвратить вредное воздействие солнечных лучей на кожу.

Все пораженные участки кожи следует содержать в чистоте, чтобы защитить ее от развития кожных инфекций.

При выраженной болезненности поражений показаны анальгетики (парацетамол и др.).

Как проводится терапия при поздней кожной порфирии зависит от степени тяжести заболевания, наличия перегрузки железа и сопутствующих болезней.

Основными методами лечения поздней кожной порфирии являются флеботомия и гидроксихлорохин.

Флеботомия: показанием к проведению является любое состояние, приводящее к перегрузке железом. Проводится строгий последовательный мониторинг уровня ферритина, и целью флеботомии является достижение снижения уровня сывороточного ферритина до <20 нг/мл. Следует соблюдать осторожность, чтобы не вызвать анемию. Кожные проявления обычно исчезают в течение 4 мес, но нормализация уровня порфиринов может занять до 12 мес. Противопоказаниями к флеботомии являются легочные заболевания и ишемическая болезнь сердца.

Гидроксихлорохин или хлорохин ингибируют формирование и секрецию порфиринов: предпочтительны в случаях, когда уровень ферритина не повышен (<600 нг/мл). Хлорохин применяют в дозе 125 мг 2 р/нед в случае непереносимости, гидроксихлорохин применяют 2 р/нед в дозе 200 мг. Полная ремиссия может быть достигнута через 6–9 мес терапии. Противопоказаниями к применению являются период беременности, наличие заболеваний печени, сетчатки и сопутствующий прием других гепатотоксичных препаратов. Необходимы регулярные офтальмологические осмотры (в связи с риском ретинальной токсичности) и контроль функции печени.

Хелатная терапия: хелатирование железа рассматривалось как альтернативный метод лечения поздней кожной порфирии, вызванной перегрузкой железом у пациентов с противопоказаниями как к флеботомии, так и гидроксихлорохину. Применяют дефероксамин и деферазирокс. Уровень порфиринов не нормализуется при проведении хелатной терапии.

Дифференциальная диагностика

• Копропорфирия;
• смешанная порфирия;
• врожденная эритропоэтическая порфирия;
• буллезный эпидермолиз;
• кожная псевдопорфирия;
• вариегатная порфирия;
• полиморфная фотодерматофития;
• заболевания печени;
• почечная недостаточность.

Поздняя кожная порфирия: прогноз

Полная ремиссия достижима, однако возможны рецидивы. Пациентам с повышенным уровнем железа может потребоваться периодическая флеботомия.

Каков риск рецидива при поздней кожной порфирии?

По оценкам экспертов, риск рецидива в течении 10 лет составляет около 30%. Риск рецидива выше у лиц, продолжающих подвергаться воздействию факторов восприимчивости, таких как чрезмерное употребление алкоголя и курение.

Рекомендуется ежегодный мониторинг уровня уропорфирина в моче и плазме крови для выявления биохимических рецидивов до развития клинических проявлений заболевания.

Поздняя кожная порфирия: осложнения

• Цирроз печени;
• гепатоцеллюлярная карцинома;
• пигментация, рубцевание кожи, возникновение контрактур.