Полиэндокринопатии, ассоциированные с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа
Иммунотерапия с применением ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (анти-CTLA-4, анти-PD-1 или анти-PD-L1), широко назначаемая при лечении различных злокачественных новообразований (в частности меланомы, немелкоклеточного рака легких, уротелиального рака и др.), активирует противоопухолевый Т-клеточный иммунитет. Однако усиление иммунной реакции может сопровождаться развитием иммуноопосредованных побочных эффектов, включая поражение эндокринных органов и формирование полиэндокринопатий.
Основные эндокринные осложнения
Иммунная активация может приводить к аутоиммунному повреждению одной или нескольких желез внутренней секреции. Наиболее частыми проявлениями являются:
- Тиреоидные нарушения:
-
- безболезненный тиреоидит;
- транзиторная фаза тиреотоксикоза с последующим гипотиреозом;
- изолированный первичный гипотиреоз (чаще);
- реже — стойкий гипертиреоз.
- Гипофизит:
-
- чаще отмечается при терапии анти-CTLA-4;
- проявляется вторичной надпочечниковой недостаточностью, гипотиреозом, гипогонадизмом;
- возможны головная боль, слабость, гипонатриемия.
- Первичная надпочечниковая недостаточность:
-
- редкое, но потенциально жизнеугрожающее осложнение;
- симптомы: выраженная слабость, артериальная гипотензия, гипонатриемия, гиперкалиемия.
-
- острое начало, иногда с развитием кетоацидоза;
- чаще ассоциирован с анти-PD-1- / PD-L1-терапией.
Мониторинг пациентов
Всем больным, получающим ингибиторы контрольных точек, рекомендуется регулярное наблюдение с целью раннего выявления гормональных нарушений.
До начала лечения и периодически во время терапии проводят контроль:
- тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (FТ4);
- утреннего кортизола (при клинических подозрениях — адренокортикотропного гормона (АКТГ));
- уровня глюкозы в плазме крови;
- электролитов;
- при симптомах гипофизарной дисфункции — расширенное гормональное обследование (АКТГ, кортизол, ТТГ, FТ4, пролактин, лютеинизирующий гормон / фолликулостимулирующий гормон (ЛГ / ФСГ), тестостерон / эстрадиол).
Частота контроля: каждые 4–6 нед в первые месяцы терапии, далее — по клиническим показаниям.
Принципы лечения
Тактика ведения соответствует общепринятым эндокринологическим рекомендациям:
- гипотиреоз — заместительная терапия левотироксином;
- тиреотоксикоз при тиреоидите — симптоматическая терапия (блокаторами β-адренорецепторов), тиреостатики обычно не показаны;
- гипофизит или надпочечниковая недостаточность — заместительная терапия глюкокортикоидами (при необходимости также тироксином, половыми гормонами);
- сахарный диабет I типа — инсулинотерапия.
При тяжелых иммунноопосредованных осложнениях может потребоваться временная отмена иммунотерапии и системные глюкокортикоиды (по онкологическим протоколам).
Практически важные моменты
Эндокринные осложнения часто носят необратимый характер, и в этих случаях необходима пожизненная заместительная терапия.
Заместительную терапию кортикостероидами всегда начинают до назначения левотироксина, чтобы избежать надпочечникового криза.
Большинство эндокринных нарушений не является абсолютным противопоказанием к продолжению иммунотерапии при адекватной компенсации.
Такой междисциплинарный подход с участием онколога и эндокринолога позволяет своевременно выявлять и эффективно контролировать иммунноопосредованные полиэндокринопатии без снижения противоопухолевой эффективности лечения.