Несовершенный остеогенез

Содержание

Что такое несовершенный остеогенез?

Несовершенный остеогенез — это редкое генетическое заболевание соединительной ткани, вызванное аномалиями коллагена I типа. Его также называют болезнью хрупких костей.

Болезнь характеризуется повышенным риском переломов костей и снижением их минеральной плотности. У пациентов с несовершенным остеогенезом фиксируются голубые склеры, несовершенный дентиногенез, низкий рост, развивается глухота во взрослом возрасте, а также могут отмечаться недостаточность клапанов сердца (митрального, трикуспидального, аортального, клапана легочной артерии), расширение корня аорты, искривление позвоночника и дыхательная недостаточность. Клинические проявления варьируют от легких, почти бессимптомных форм до очень тяжелых, приводящих к летальному исходу в младенчестве.

В чем причины несовершенного остеогенеза?

Несовершенный остеогенез связан с рядом генетических мутаций. В большинстве случаев заболевание развивается вторично по отношению к мутациям в генах COL1A1 и COL1A2 и ряде других генов.

Несовершенный остеогенез — редкое заболевание, диагностируется у 1 из 15 000–20 000 новорожденных.

Несовершенный остеогенез: патогенез

Несовершенный остеогенез развивается вследствие нарушения способности организма правильно вырабатывать коллаген. При этом могут нарушаться различные этапы формирования коллагена: как синтез первичной структуры, так и дальнейшие посттрансляционные модификации.

Коллаген — это белок, он является важным компонентом костей, кожи, мышц и сухожилий.

Две цепи про-альфа-1 и одна цепь про-альфа-2 составляют коллаген I типа, который формирует основной белок внеклеточной мембраны кожи, костей, сухожилий и т.д. и создает жесткую структуру тройной спирали. Каждая альфа-цепь состоит из аминоконцевого пропептида, карбоксильно-концевого пропептида и центрального пропептида, состоящего из 338 глициновых повторов. Структура тройной спирали коллагена I типа возможна из-за наличия глицина в каждом 3-м аминокислотном остатке.

У около 90% пациентов с несовершенным остеогенезом идентифицируется генетический дефект, приводящий к количественным и качественным (или и тем, и другим) аномалиям в молекулах коллагена I типа.

Что происходит с костями при несовершенном остеогенезе?

При несовершенном остеогенезе нарушается строение костной ткани: гистологически выявляются тонкие, плохо организованные костные трабекулы и коллагеновый матрикс, скудная губчатая ткань; относительное обилие остеобластов и остеокластов. Зоны роста при этом нерегулярные с дезорганизованными пролиферативными и гипертрофическими зонами, а кальцифицированная зона истощенная.

Как передается несовершенный остеогенез?

Это нарушение наследуется по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Возможны также спонтанные мутации. Аутосомно-доминантные формы вызваны прямыми дефектами коллагена I типа, тогда как аутосомно-рецессивные формы связаны с патологией неколлагеновых белков, которые принимают участие в посттрансляционных модификациях или развитии тройной спирали.

Несовершенный остеогенез: типы заболевания

Эксперты классифицируют несовершенный остеогенез на 19 типов. Типы заболевания с I по IV являются наиболее распространенными.

Несовершенный остеогенез, тип I: наследование — аутосомно-доминантное: количество коллагена снижено на 50%; однако молекула структурно нормальна. Отмечаются генерализованный остеопороз, аномальная хрупкость костей (переломы фиксируются преимущественно в период активного самостоятельного передвижения ребенка, выявляется снижение зрелости костей), голубые склеры, кондуктивная глухота и незначительная задержка роста. Строение зубов может быть как нормальным, так и с нарушением дентиногенеза и сохраненной эмалью.

Тип II: наследование — аутосомно-рецессивное / доминантное отрицательное (7% риска заболевания при последующих беременностях) / вследствие спонтанной мутации. Эта форма приводит к серьезному нарушению функции молекулы коллагена: это летальная перинатальная форма. Характерны крайняя хрупкость костей, задержка окостенения черепа, голубые склеры.

Тип III: аутосомно-рецессивное или доминантное отрицательное наследование. Изменение коллагена I типа является как качественным, так и количественным. Характерны выраженные клинические проявления: умеренная или тяжелая форма хрупкости костей, деформация тазобедренного сустава по типу coxa vara, множественные переломы, выраженные деформации длинных трубчатых костей, трудности передвижения, голубые склеры (приобретают нормальный оттенок в подростковом возрасте), ранний сколиоз, треугольная форма лица, выраженные лобные бугры, базилярная инвагинация и крайне низкий рост.

Тип IV: гетерогенная группа; аутосомно-доминантный тип наследования. Характерны нормальные склеры, умеренная или выраженная хрупкость костей, деформация длинных костей и позвоночника, а также умеренная или значительная задержка роста. Дентиногенез может быть как нормальным, так и нарушенным.

Несовершенный остеогенез: классификация

Клиническое значение имеет также модификация Ф. Шапиро (F. Shapiro) классификации Э. Лузер (E. Looser):

• Congenita A (несовместимо с жизнью) — характерно получение переломов внутриутробно или при рождении; рентгенологически выявляют: смятые длинные трубчатые кости, смятые ребра, деформацию грудной клетки и деформированный череп.
• Congenita B (совместимо с жизнью) — характерно получение переломов внутриутробно или при рождении; рентгенологически выявляют патологию строения длинных трубчатых костей, ребра сформированы нормально, грудная клетка не деформирована.
• Tarda A — переломы возникают до начала ходьбы; при этом возраст начала переломов не имеет прогностического значения в отношении дальнейшей способности ходить.
• Tarda B — первый перелом формируется после начала самостоятельной ходьбы; все пациенты обычно ходят.

Несовершенный остеогенез: симптомы

Симптомы и признаки несовершенного остеогенеза могут включать:

• хрупкость костей, частые переломы при минимальном воздействии на кость;
• боль в костях;
• искривление и деформацию костей;
• голубые склеры;
• патологию зубов;
• бочкообразную грудную клетку;
• искривление позвоночника (кифоз, сколиоз);
• нарушения дыхания;
• низкий рост;
• треугольную форму лица;
• потерю слуха;
• повышенную подвижность суставов;
• мышечную слабость;
• общую слабость;
• легкое возникновение синяков;
• грыжи;
• повышенное потоотделение.

Как диагностируется несовершенный остеогенез?

Диагноз основывается на клиническом и семейном анамнезе, определении минеральной плотности костной ткани (в поясничном позвонке) и рентгенологических признаках.

Дополнительные методы обследования:

• Рентгенография.
• Компьютерная томография.
• Магнитно-резонансная томография.
• В биохимическом анализе крови может фиксироваться некоторое повышение уровня щелочной фосфатазы.
• Культивирование фибробластов для анализа коллагена I типа (положительный результат в 80% случаев несовершенного остеогенеза IV типа): используется для подтверждения диагноза в сомнительных случаях.
• Также может быть рекомендована биопсия подвздошного гребня, которая показывает уменьшение ширины кортикального слоя и объема губчатой кости с повышенным ее ремоделированием.

С помощью пренатального ультразвукового исследования (УЗИ) возможно выявить признаки несовершенного остеогенеза внутриутробно: снижение оссификации свода черепа, укороченные и угловатые длинные кости, множественные переломы костей, четкообразный вид ребер, многоводие.

Для подтверждения диагноза проводится амниоцентез и анализ ДНК образцов ворсин хориона.

Генетическое консультирование показано лицам, у которых есть родственник с несовершенным остеогенезом, парам, у которых родился ребенок с этим заболеванием.

Несовершенный остеогенез: лечение

Лечение зависит от возраста, степени тяжести симптомов, наличия осложнений и способности пациента к передвижению.

Как лечится несовершенный остеогенез?

• Трудовая терапия.
• Физиотерапия.
• Вспомогательные устройства: ходунки, трости или костыли, коляски.
• Уход за полостью рта и зубами: регулярные осмотры у стоматолога и/или ортодонтическое лечение.
• Бисфосфонаты для повышения минерализации костей.
• Ортопедическое и хирургическое лечение переломов и искривления костей, сколиоза: остеосинтез, металлоостеосинтез, профилактическая имплантация интрамедуллярных стержней.

Какие ограничения при несовершенном остеогенезе?

Даже при легком течении патологии рекомендуется избегать травматичных и контактных видов спорта (футбола, хоккея, единоборств и др.), занятий, связанных с повышенным риском падений, травм и переломов.

Несовершенный остеогенез: дифференциальная диагностика

• Врожденная гипофосфатазия.
• Ахондроплазия.
• Пикнодизостоз.
• Диффузная остеопения на ранних стадиях лейкемии.
• Идиопатический ювенильный остеопороз.
• Жестокое обращение с детьми.
• Остеосаркома (может быть схожей с формирующейся в некоторых случаях при заживлении переломов гипертрофической костной мозолью).

Чем опасен несовершенный остеогенез?

Осложнения несовершенного остеогенеза могут включать:

• переломы;
• деформации костей конечностей и суставов, позвоночника, грудной клетки, черепа;
• нарушения ходьбы и способности к передвижению;
• заболевания сердца, включая сердечную недостаточность;
• частые пневмонии;
• дыхательную недостаточность;
• формирование грыж;
• остеогенную саркому;
• поражения черепных нервов, прямое сдавление ствола головного мозга, нарушения динамики спинномозговой жидкости;
• злокачественную гипертермию при анестезии.