Нейробластома (НБ) — это экстракраниальная опухоль, которую диагностируют в детском возрасте. Она развивается из клеток — предшественников нервного гребня. НБ развивается в мозговом веществе надпочечников и параспинальных или парааортальных областях, где есть ткань симпатической нервной системы.

Средний возраст диагностики НБ — детский возраст (17 мес). Распространенность составляет около 1:7000 живорождений. Заболеваемость составляет 8,3:1 млн в год у детей в возрасте младше 15 лет (Mahapatra S. et al., 2023).

Причины НБ

Согласно результатам исследования, у около 1–2% больных с НБ — семейный анамнез этого заболевания. Средний возраст установления диагноза — 9 мес, и около 20% этих пациентов имеют мультифокальную первичную НБ.

Несколько мутаций зародышевой линии связаны с генетической предрасположенностью к НБ, в том числе следующие:

• мутация гена ALK. Основной причиной семейной НБ (около 75% семейных случаев) является аберрантная активация сигнального пути зародышевой линии ALK, в результате точечных мутаций в тирозинкиназном домене гена ALK. Соматические точечные мутации ALK также диагностируют у около 9% случаев спорадических НБ;
• мутация гена PHOX2B. Иногда семейная НБ может быть связана с врожденным синдромом центральной гиповентиляции (ВСЦГ), который вызван зародышевой мутацией гена PHOX2B. Большинство мутаций PHOX2B, вызывающих ВСЦГ или болезнь Гиршпрунга (БГ), представляют собой полиаланиновые повторы и не связаны с семейной НБ. Однако мутации PHOX2B с потерей функции зародышевой линии были выявлены у пациентов со спорадической НБ и/или БГ. Соматические мутации PHOX2B диагностируют в около 2% спорадических случаев НБ;
• делеция в локусе 1p36 или 11q14-23.

Дети с генными аберрациями, связанными с другими синдромами предрасположенности к злокачественным новообразованиям, могут подвергаться повышенному риску развития НБ. Следующие синдромы связаны с мутацией генов канонического пути RAS:

• синдром Костелло;
• синдром Нунан;
• нейрофиброматоз I типа.

НБ также диагностируют у больных со следующими синдромами:

• синдром Ли — Фраумени;
• наследственные синдромы феохромоцитомы/параганглиомы;
• cиндром ROHHAD (rapid-onset obesity, hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysfunction — быстро прогрессирующее ожирение с дисфункцией гипоталамуса, гиповентиляцией и вегетативной дисфункцией);
• cиндром Беквита — Видемана.

С повышением доступности методов секвенирования спектр изменений зародышевой линии, диагностируемых у больных с НБ, расширяется. Согласно результатам исследования, выявлены 11 больных с патогенными вариантами зародышевой линии SMARCA4. В другом исследовании 786 лиц с НБ (13,9%) имели патогенные или вероятно патогенные мутации зародышевой линии в генах предрасположенности к раку (чаще всего диагностировались нарушения в BARD1, ERCC2, CHEK2 и MSH3).

Симптомы НБ

Симптомы НБ у детей часто вызваны опухолевой массой, метастазами и включают следующее:

• новообразование в брюшной полости;
• проптоз и периорбитальный экхимоз — часто диагностируют у больных из группы повышенного риска, развиваются из-за ретробульбарных метастазов;
• вздутие живота — может развиться при нарушении дыхания у младенцев из-за массивных метастазов в печень;
• боль в костях — развивается в связи с метастатическим заболеванием;
• лихорадка;
• артериальная гипертензия;
• паралич — НБ, развившаяся в параспинальных ганглиях, может проникать через нервные отверстия и сдавливать спинной мозг экстрадурально;
• водянистая диарея. Иногда у детей можно диагностировать тяжелую водянистую диарею, вызванную секрецие опухоли вазоактивного кишечного пептида, или у них можно диагностировать энтеропатию с потерей белка с кишечной лимфангиэктазией. Секреция вазоактивных кишечных пептидов может развиться при первом появлении НБ. Водянистая диарея может развиться в начале проведения химиотерапии или иногда позже в ходе лечения. Резекция опухоли снижает секрецию вазоактивных кишечных пептидов;
• наличие синдрома Горнера: характеризуется миозом, птозом и ангидрозом. Это может быть вызвано НБ звездчатого ганглия;
• подкожные узелки. Подкожные метастазы НБ часто имеют синеватый цвет покрывающей кожи; обычно диагностируют только у младенцев.

Клиническая картина НБ у подростков аналогична детской. Единственным исключением является то, что поражение костного мозга диагностируют реже у подростков и чаще развиваются метастазы в легкие или головной мозг.

У детей с НБ также можно диагностировать синдром опсоклонуса/миоклонуса. Паранеопластические неврологические проявления, включая мозжечковую атаксию или опсоклонус/миоклонус, диагностируют редко (Conte M. et al., 2006).

Диагностика НБ

Согласно рекомендациям по скринингу Американской ассоциации исследований рака (American Association for Cancer Research — AACR), следующим лицам рекомендовано пройти биохимическое и рентгенологическое наблюдение для раннего выявления опухолей в первые 10 лет жизни:

• лицам с высокопроницаемыми наследственными мутациями ALK или PHOX2B (риск развития одной или нескольких опухолей в пределах 45–50%);
• пациентам с синдромом Ли — Фраумени и мутациями зародышевой линии TP53 p.R337H;
• больным с синдромом Беквита — Видемана и мутациями CDKN1C зародышевой линии;
• лицам с синдромом Костелло и мутациями HRAS;
• пациентам с НБ и семейным анамнезом НБ или явно двусторонней/мультифокальной НБ.

Диагностическая оценка НБ включает следующее:

• общий анализ крови — панцитопения, анемия;
• ультразвуковое исследование брюшной полости (УЗИ);
• рентгенография органов грудной клетки;
• визуализация первичной опухолевой массы — компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастом. Параспинальные опухоли, которые могут привести к компрессии спинного мозга, визуализируются с помощью МРТ.
• сканирование с метайодобензилгуанидином — важная часть стандартной диагностической оценки НБ как для первичной опухоли, так и для метастазов;
• позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с фтором, 18-флудезоксиглюкозой;
• газовая хроматография и масс-спектроскопия для измерения экскреции метаболитов катехоламинов ванилилминдальной кислоты (vanillylmandelic acid — VMA) и гомованилиновой кислоты (homovanillic acid — HVA) с мочой на мг выведенного креатинина;
• биопсия — для определения по Международной классификации патологии НБ (The International Neuroblastoma Pathology Classification — INPC). Для определения количества копий MYCN, индекса дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и наличия сегментарных хромосомных аберраций необходимо значительное количество опухолевых клеток. Для биологического стадирования необходимы ткани из нескольких биопсий или примерно 1 см³ ткани из открытой биопсии;
• тестирование на амплификацию MYCN — может быть успешно проведено на пораженном костном мозге, если вовлечено не менее 30% опухоли.

Некоторые НБ невозможно дифференцировать морфологически с помощью обычной световой микроскопии только с окрашиванием гематоксилином и эозином от других мелких круглых синеклеточных новообразований у детей, таких как лимфомы, саркома Юинга и рабдомиосаркомы. В таких случаях для диагностики специфической небольшой круглоклеточной синеклеточной опухоли могут быть рекомендованы иммуногистохимический и цитогенетический анализы.

Диагноз НБ должен быть основан на одном из следующих признаков:

• однозначный патологический диагноз, установленный на опухолевой ткани с помощью световой микроскопии (с иммуногистологическим исследованием или электронной микроскопией или без нее);
• сочетание аспирата костного мозга или трепанобиопсии, содержащей однозначные опухолевые клетки (например синцитии или иммуноцитологически положительные скопления клеток) и повышенные уровни метаболитов катехоламинов в моче.

Лечение НБ

Методы терапии НБ включают:

• наблюдение;
• хирургическое лечение;
• химио- и лучевую терапию;
• трансплантацию стволовых клеток;
• иммунотерапию.

Детям с опухолями <5 см рекомендовано наблюдение с помощью визуализации каждые 6–12 нед для мониторинга роста опухоли, что позволяет избежать операции у младенцев раннего возраста.

При более крупных локализованных опухолях в детском возрасте проводится хирургическая резекция. Детям с наличием симптомов НБ — назначают проведение ограниченной химиотерапии без хирургического паллиативного лечения или лучевой терапии. Согласно результатам исследования, рекомендована доза 21 Гр за 14 фракций на предоперационный объем первичной опухоли, включая регионарные лимфатические узлы, если они поражены (Chung C. et al., 2021).

При диагностике у больных промежуточной группы риска локализованных метастазов рекомендовано провести химиотерапию и хирургическую резекцию.

Группе повышенного риска с распространенным метастатическим поражением костного мозга, костей, легких и печени — рекомендована индукционная химиотерапия с последующей максимальной хирургической резекцией. В дальнейшем рекомендовано провести миелоаблативную химиотерапию и трансплантацию стволовых клеток. После этого больным назначают комбинацию поддерживающей химиотерапии и иммунотерапии.

В качестве иммунотерапии для лечения НБ рекомендовано назначать динутуксимаб. Согласно результатам исследования, лечение динутуксимабом повышает 2-летнюю выживаемость больных с НБ повышенного риска с 46 до 66% (Mahapatra S. et al., 2023).

Хирургическая резекция остается основой терапии НБ повышенного риска. Окончательная хирургическая резекция первичной опухоли обычно проводится после завершения всей индукционной химиотерапии. Согласно данным Американской педиатрической хирургической ассоциации (American Pediatric Surgical Association — APSA), резекция в опытном хирургическом отделении >90% случаев первичной опухоли с сохранением соседних органов и нервно-сосудистых структур является предпочтительным подходом у пациентов с повышенным риском заболевания (Chung C. et al., 2021).

Прогноз НБ

Классическая прогностическая категоризация Детской онкологической группы (Children’s Oncology Group — COG) подразделяет пациентов на 4 группы в зависимости от возраста пациента, послеоперационной стадии, амплификации MYCN, гистологии и плоидности ДНК:

• низкий риск: только локализованная опухоль, выживаемость >90%;
• промежуточный риск: локализованная опухоль с региональным распространением и/или метастазами в кости и костный мозг, выживаемость в диапазоне 90–95%;
• повышенный риск: широко распространенная патология (исключая младенцев), выживаемость составляет 40–50%.

Однако классификация НБ COG отличается от европейской SIOPEN и других совместных групп (Mahapatra S. et al., 2023).