Миелодиспластический синдром

Содержание

Определение, этиология, патогенез

Миелодиспластические синдромы (МДС) представляют собой группу злокачественных нарушений кроветворной системы, которые проявляются в форме цитопении в периферической крови, дисплазии кроветворных ветвей и неэффективного кроветворения. Также у пациентов с МДС часто отмечается риск прогрессирования до острых миелоидных лейкозов (ОМЛ). Происхождение этих заболеваний в большинстве случаев остается неизвестным. Однако известно, что факторы риска включают воздействие на организм определенных химических веществ, таких как бензол и толуол, тяжелых металлов, табачного дыма, ионизирующего излучения, а также лечение некоторыми лекарственными средствами, такими как цитостатики, или радиотерапией. Часто МДС развивается после апластической анемии. Патологию обычно диагностируют у лиц в возрасте 65–75 лет.

Клиническая картина

Заболевание характеризуется общими и неспецифическими признаками, часто с помощью общего анализа крови можно выявить анемию, нейтропению и тромбоцитопению, которые могут проявляться в виде устойчивых инфекций, вызванных бактериями / грибками, а также кровоизлияниями на коже и слизистых оболочках. Реже фиксируется увеличение печени или селезенки. У около 30% всех пациентов одновременно диагностируют аутоиммунные заболевания. Некоторые формы болезней, включая МДС с однолинейной или мультилинейной дисплазией, а также МДС с кольцевыми сидеробластами, могут изначально протекать без явных симптомов. Однако у большинства больных со временем развиваются симптомы анемии, при которых необходимы регулярные трансфузии эритроцитной массы, что приводит к избытку железа в организме. Основными причинами летальных исходов являются тяжелые формы инфекций и кровотечения. МДС с изолированной делецией 5q, которая чаще отмечается у женщин молодого возраста, имеет более медленное развитие. В запущенных случаях симптомы становятся более выраженными и часто происходит быстрое ухудшение состояния с переходом в ОМЛ, что является неблагоприятным прогнозом.

Диагностика

Вспомогательные исследования

При проведении общего анализа периферической крови у около 50% пациентов выявляется панцитопения, а у большинства фиксируется анемия, которая обычно имеет макроцитарный характер. Также типичным является уменьшение числа ретикулоцитов. У большей части больных диагностируется лейкопения сочетанно с нейтропенией. Уровень бластов в плазме крови может варьировать в пределах 0–19%, при этом часто отмечают морфологические нарушения у нейтрофилов и тромбоцитопению. Тромбоцитоз диагностируют значительно реже, включая случаи, ассоциированные с синдромом 5q–.

При аспирационной биопсии и трепанобиопсии костного мозга часто фиксируется нормальный или повышенный цитоз, хотя в около 10% случаев выявляется его снижение, что указывает на гипопластический МДС. В ходе исследования можно выявить нарушения гемопоэза, затрагивающие 1 или все ветви кроветворения, что характерно для некоторых подтипов заболевания. С помощью трепанобиопсии дополнительно возможно идентифицировать аномалии в распределении прекурсорных клеток и иногда фиброз. С помощью цитохимического исследования возможно установить наличие железа в эритробластах, что свидетельствует о формировании патологических сидеробластов при некоторых подтипах МДС. Иммунофенотипирование клеток костного мозга с использованием проточной цитометрии, хотя и не является обязательным, но используется для идентификации аномальных фенотипов, что позволяет провести дифференциацию МДС от неклональных цитопений и может иметь прогностическое значение.

Цитогенетические анализы играют ключевую роль в диагностике МДС, включая идентификацию синдрома 5q–. Эти исследования также важны для оценки прогноза заболевания и планирования терапии, при этом клональные цитогенетические аномалии отмечают у 40–70% всех пациентов. Особенно часто идентифицируется моносомия 7 и del(7q), которые считаются прогностически неблагоприятными.

Молекулярные исследования, хотя и не рекомендованы для рутинного использования, могут проводиться для диагностики МДС у пациентов с кариотипом в норме и для более точной прогностической оценки.

Дополнительные лабораторные тесты, такие как измерение уровня железа и ферритина в плазме крови, которые обычно повышены, и концентрация эндогенного эритропоэтина (при уровне <500 МЕ/л, вероятно, может быть положительный ответ на лечение эритропоэз-стимулирующими агентами), также имеют значение в диагностике и лечении МДС. Исследование на наличие клонов пароксизмальной ночной гемоглобинурии также проводится для оценки этой редкой, но проблемы.

Диагностические критерии

У большинства пациентов, около 90–95%, диагноз МДС устанавливается на основании комплексного анализа, включающего цитологическое и гистологическое исследование костного мозга. Диагностические критерии МДС охватывают хроническую периферическую цитопению, дисплазию, затрагивающую как минимум 10% клеток в одном или нескольких ветвях кроветворения, и специфические цитогенетические нарушения. Для точной диагностики МДС необходимо подтверждение как минимум 2 из этих критериев при условии исключения других возможных причин цитопении и дисплазии.

Дифференциальная диагностика

В клинической практике часто фиксируются случаи цитопении, которые не сопровождаются явными признаками МДС или дисплазии. В таких случаях может быть диагностирована идиопатическая цитопения неясного значения (Idiopathic Cytopenia of Undetermined Significance — ICUS). Этот термин используется для описания состояния, при котором у пациента фиксируется хроническое понижение уровня одного или нескольких видов клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов), причина которого не может быть выявлена после стандартного клинического обследования. ICUS может быть предвестником более серьезных заболеваний крови, таких как МДС, но само по себе не обязательно приводит к развитию этих заболеваний. Это состояние может потенциально прогрессировать до МДС, острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) или миелопролиферативных болезней. Важно регулярно наблюдать таких пациентов, включая повторное исследование костного мозга через 6 мес после предыдущего исследования.

Другими возможными причинами анемий и цитопений являются мегалобластная, апластическая и сидеробластная анемии, лейкопения с нейтропенией, первичная иммунная тромбоцитопения, первичный миелофиброз, а также воздействие таких факторов, как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), токсины (включая химиотерапию и алкоголь). Клональный гемопоэз с неопределенным потенциалом (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential — CHIP) чаще всего выявляют у лиц пожилого возраста, а также клональную цитопению неустановленного значения, которые могут быть обусловлены приобретенными мутациями, отмечаемыми при МДС.

Лечение

Терапевтические подходы к лечению ориентированы на несколько ключевых целей: полное выздоровление пациентов, продление их жизни, повышение ее качества и контроль над симптомами, связанными с цитопенией. Кроме того, важно стремиться к снижению риска прогрессирования заболевания в ОМЛ.

Выбор метода лечения зависит от множества факторов, включая общее функциональное состояние больного, его возраст, а также уровень риска по классификации Международной прогностической бальной системы (International Prognostic Scoring System — IPSS). В классификации IPSS учитываются следующие параметры:

1. Процент миелобластов в костном мозге — показатель, указывающий на долю незрелых клеток, что является ключевым признаком агрессивности заболевания.
2. Цитогенетические аномалии — наличие определенных генетических изменений может ухудшать прогноз.
3. Количество цитопений (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) — снижение количества красных кровяных телец, белых кровяных клеток и тромбоцитов может указывать на более тяжелое течение заболевания.

На основании этих параметров с помощью IPSS врачи классифицируют пациентов с МДС на несколько групп риска:

• низкий (Low);
• средний-1 (Intermediate-1);
• средний-2 (Intermediate-2);
• высокий (High).

Каждая группа риска ассоциирована с разной медианой выживаемости и вероятностью прогрессирования в ОМЛ. Выбор терапии и решения о лечении часто зависят от группы риска, в которую попадает пациент.

Дополнительно могут использоваться более новые системы оценки, такие как WPSS (World Health Organization-based Prognostic Scoring System) и IPSS-R (Revised International Prognostic Scoring System).

Люди с бессимптомной цитопенией незначительной степени, которые относятся к группе низкого или умеренного риска и у которых отсутствуют неблагоприятные цитогенетические изменения, при уровне бластных клеток в костном мозге менее 5%, могут не нуждаться в активном лечении, а оставаться под наблюдением без вмешательства.

Противоопухолевая терапия включает в себя использование аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алоТГСК), которая является единственным методом, после применения которого пациент имеет шанс на полное выздоровление. Этот метод чаще всего применяется у пациентов, относящихся ко второй средней и высокой группам риска, а также у пациентов первой средней группы риска, если у них повышенный процент бластных клеток в костном мозге или обнаруживаются неблагоприятные цитогенетические изменения.

Для пациентов, имеющих противопоказания к аблативному кондиционированию, применяется кондиционирование с пониженной интенсивностью (Reduced Intensity Conditioning — RIC), которое предназначено для уменьшения риска осложнений. Кроме того, у пациентов с содержанием бластных клеток в костном мозге 10% и выше перед проведением алоТГСК может быть рекомендовано проведение индуцирующей ремиссию химиотерапии или лечение азацитидином, чтобы улучшить исходы трансплантации.

Терапевтические подходы к лечению опухолей включают разнообразные стратегии, подобранные с учетом конкретных потребностей пациента:

1. Интенсивная индуцирующая терапия, аналогичная протоколам лечения ОМЛ, применяется у пациентов в возрасте младше 65 лет из группы высокого риска. Для кандидатов на такое лечение характерно отсутствие неблагоприятных цитогенетических изменений, наличие 10% и более миелобластов в костном мозге, удовлетворительное функциональное состояние и отсутствие серьезных сопутствующих заболеваний.
2. Гипометилирующие лекарственные средства (азацитидин) рекомендованы для пациентов среднего и высокого риска, которые не являются кандидатами на алоТГСК, а также возможно для симптоматических пациентов низкого и первого среднего риска. Лечение следует продолжать до появления признаков прогрессии заболевания или развития токсичности.
3. Леналидомид эффективен при синдроме 5q–, где он может применяться как часть целенаправленной терапии.
4. Комбинированная иммуносупрессивная терапия, включающая антитимоцитарный глобулин (АТГ) и циклоспорин, рассматривается для пациентов в возрасте младше 60 лет, с процентом бластных клеток в костном мозге менее 5%, нормальным кариотипом, наличием HLA-DR15 и коротким периодом зависимости от трансфузий (менее 6 мес) или наличием клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии, не подходящих для терапии эритропоэз-стимулирующими агентами (ЭСА) или устойчивых к ней.

Поддерживающая терапия

В рамках лечения МДС принято использовать следующие терапевтические подходы:

1. Анемия: применение трансфузий эритроцитной массы, обедненной лейкоцитами, рекомендуется согласно показаниям. Применение ЭСА целесообразно для пациентов из группы низкого или первого среднего риска с уровнем гемоглобина менее 10 мкг/дл и эндогенной концентрацией эритропоэтина ниже 500 МЕ/л или в случаях, когда требуются гемотрансфузии. Рассматривают также возможность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), это может быть также обосновано для поддержки лечения.
2. Нейтропения: в случае нейтропении у пациентов с МДС низкого риска с повторяющимися инфекциями стоит рассмотреть применение Г-КСФ. Для управления фебрильной нейтропенией следует принимать соответствующие терапевтические меры.
3. Геморрагический диатез из-за тромбоцитопении: переливание тромбоцитарной массы, обедненной лейкоцитами, является стандартной процедурой для контроля и управления кровотечениями в этой группе пациентов.
4. Хелатирующая терапия железа (дефероксамин или деферазирокс): это лечение следует рассматривать у пациентов с хорошим прогнозом и клиническими признаками перегрузки железом, такими как концентрация ферритина более 1000 мкг/л после трансфузий в количестве 20–25 ЕД и более.

Прогноз

Прогноз для пациентов с МДС варьирует в зависимости от определенной категории риска. Медиана выживаемости может колебаться от около 6 лет у пациентов с низким риском и до около 5 мес у пациентов с высоким риском. При этом применение алоТГСК может значительно улучшить исходы, с процентом 5-летней выживаемости без признаков болезни, составляющим 40–50%.

Также отмечается, что применение азацитидина у пациентов второй средней и высокой групп риска может продлить жизнь на 9–12 мес, что подчеркивает значимость этого препарата в управлении более тяжелыми формами МДС.