Что такое мембранозная нефропатия? Этиология, патогенез

Мембранозная нефропатия (МН), также известная как мембранозный гломерулонефрит (МГН), представляет собой заболевание клубочков почек, при котором поражение развивается вследствие отложения иммунных комплексов в области базальной мембраны клубочков. Эти иммунные комплексы вызывают структурные изменения фильтрационного барьера, что приводит к повышенной проницаемости клубочковой мембраны и появлению значительной протеинурии.

В большинстве случаев заболевание имеет первичный (идиопатический) характер, доля которого составляет около 70–75% всех случаев мембранозной нефропатии. Точная причина первичной формы остается невыясненной, однако установлено, что у значительной части пациентов заболевание связано с образованием аутоантител против антигенов подоцитов. Наиболее часто определяются антитела к рецептору фосфолипазы A₂ (анти-PLA2R), которые выявляют у около 70–80% больных. У другой части пациентов отмечают аутоантитела к другим клубочковым антигенам, в частности тромбоспондину, а также таким белкам, как NELL-1, семафорин-3B и NCAM-1.

Кроме первичной формы, существует вторичная МН, которая развивается на фоне различных заболеваний или внешних воздействий.

Наиболее важными причинами развития являются следующие:

Злокачественные новообразования. МН может быть связана с различными опухолями, прежде всего с солидными карциномами, включая рак легкого, желудка, колоректальный рак и рак предстательной железы. Также заболевание может развиваться при лимфомах, хроническом лимфолейкозе и меланоме. В ряде случаев МН появляется до выявления опухоли, выступая своеобразным паранеопластическим проявлением.
Аутоиммунные заболевания. К ним относятся системная красная волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, ANCA-ассоциированные васкулиты, IgG4-ассоциированные заболевания и саркоидоз.
Инфекционные заболевания. Наиболее значимыми являются инфекции вируса гепатита B (HBV), гепатита C (HCV) и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Реже заболевание ассоциируется с сифилисом или шистосомозом.
Лекарственные средства. МН может развиваться на фоне применения некоторых препаратов, в частности пеницилламина, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), тиопронина и препаратов лития.
Посттрансплантационные формы. Заболевание может развиваться de novo в трансплантированной почке, а также при реакции «трансплантат против хозяина».

Таким образом, МН представляет собой иммунокомплексное заболевание клубочков почек, которое может развиваться как самостоятельная аутоиммунная патология или вторично на фоне опухолевых, аутоиммунных, инфекционных заболеваний и воздействия некоторых лекарственных средств.

Клиническая картина МН

МН может развиваться в любом возрасте, однако наиболее часто заболевание диагностируют у людей среднего и старшего возраста — около 40–60 лет.

У большинства пациентов клиническая картина проявляется нефротическим синдромом — такая форма отмечается в около ²/₃ случаев и считается одной из наиболее частых причин нефротического синдрома у взрослых. У остальных больных заболевание сначала проявляется умеренной протеинурией субнефротического уровня, которая иногда сохраняется длительное время, но в ряде случаев через несколько лет может прогрессировать до типичного нефротического синдрома.

Нередко при мембранозной нефропатии выявляют микрогематурию у около 40–60% пациентов, тогда как макрогематурию выявляют значительно реже. Артериальная гипертензия, как правило, развивается на более поздних стадиях заболевания, когда уже отмечается постепенное снижение скорости клубочковой фильтрации.

У пациентов с нефротическим синдромом, вызванным МН, относительно часто развиваются тромбоэмболические осложнения — они регистрируются у около 50% больных.

Течение заболевания может быть вариабельным. У части пациентов возможно самопроизвольное улучшение состояния: полная спонтанная ремиссия возникает у около 5–25% больных, тогда как частичную ремиссию отмечают у около 25–40% пациентов.

Диагностика МН

В настоящее время для диагностики МН используют лабораторные тесты, с помощью которых возможно выявить антитела к рецептору фосфолипазы A₂ (анти-PLA2R). Определение этих антител в плазме крови имеет важное значение, поскольку с их помощью возможно подтвердить первичную (идиопатическую) форму заболевания и отличить её от вторичной МН.

Для выявления анти-PLA2R применяют два основных лабораторных метода. При использовании косвенной иммунофлуоресценции (ИФ) положительным считается результат с титром более 1:10. При применении иммуноферментного анализа (ИФА) диагностически значимым является уровень выше 2 RU/мл.

Если при обследовании исключены причины вторичной МН, функция почек сохранена и остается стабильной, а также отсутствуют факторы высокого риска прогрессирования почечной недостаточности, диагноз первичной МН может быть установлен без выполнения биопсии почки в двух ситуациях:

если антитела к PLA2R выявляют при исследовании методом ИФ (>1:10) и одновременно их уровень по ИФА превышает 2 RU/мл;
если концентрация анти-PLA2R по данным ИФА превышает 20 RU/мл.

Если же уровень антител по ИФА находится в промежутке 2–20 RU/мл, а при проведении теста ИФ результат отрицательный, для подтверждения диагноза необходимо выполнить биопсию почки. Во всех других клинических ситуациях окончательный диагноз МН также устанавливается на основании гистологического исследования почечного биоптата.

Следует учитывать, что исходя из результатов гистопатологической картины невозможно четко отличить первичную форму заболевания от вторичной, поэтому важное значение имеет комплексная клинико-лабораторная оценка. При наличии признаков, указывающих на возможную вторичную МН, пациенту показано обследование для исключения злокачественных новообразований.

Лечение МН

Лечение первичной МН начинается с консервативной терапии, направленной на уменьшение выраженности протеинурии и защиту функции почек. В первую очередь назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). Такая терапия проводится в течение нескольких недель и направлена на достижение целевых значений артериального давления ≤125/75 мм рт. ст. С помощью этих препаратов возможно снизить уровень протеинурии у около 40–50% пациентов.

Важной составляющей лечения является устранение факторов, приводящих к прогрессированию хронической болезни почек. Необходимо активно контролировать сопутствующие состояния, включая гиперлипидемию, а также проводить профилактику венозных тромбоэмболических осложнений, риск которых повышается при нефротическом синдроме.

Иммуносупрессивная терапия показана не всем пациентам. У больных с низким риском прогрессирования заболевания ее, как правило, не применяют. У пациентов с умеренным риском возможно как наблюдение без иммуносупрессии, так и применение ритуксимаба либо ингибиторов кальциневрина сочетанно с глюкокортикостероидами.

При высоком риске прогрессирования заболевания рекомендуется проведение иммуносупрессивного лечения по схемам первой линии, направленного на подавление аутоиммунного процесса и уменьшение выраженности повреждения клубочков.

У пациентов с высоким риском прогрессирования мембранозной нефропатии применяются схемы иммуносупрессивной терапии первой линии, направленные на подавление аутоиммунного процесса и уменьшение выраженности повреждения клубочкового фильтра.

Одним из вариантов лечения является ритуксимаб, который могут назначать по различным схемам дозирования, используемым в клинических исследованиях. Этот препарат воздействует на В-лимфоциты и способствует снижению продукции аутоантител, участвующих в патогенезе заболевания.

Другой терапевтический подход предполагает комбинацию циклофосфамида и глюкокортикостероидов. В начале курса терапии вводят метилпреднизолон внутривенно по 0,5 г/сут в течение 3 дней, после чего назначают преднизон (или преднизолон) внутрь в дозе 0,5 мг/кг/сут до конца месяца. В последующие 30 дней применяется циклофосфамид в дозе около 2 мг/кг/сут. Затем цикл лечения, включающий месяц терапии глюкокортикостероидами и месяц приема цитостатического препарата, повторяют 3 раза, чтобы общий курс терапии длился около 6 мес.

Еще одна схема лечения: ингибиторы кальциневрина сочетанно с ритуксимабом. В этой схеме можно применять циклоспорин в дозе 3,5–5 мг/кг/сут, принимаемый внутрь в 2 приема с поддержанием концентрации препарата 120–200 нг/мл, либо такролимус в дозе 0,05–0,075 мг/кг/сут. Такая терапия обычно проводится сочетанно с низкими дозами преднизона (5–10 мг/сут) и введением ритуксимаба по одной из применяемых в клинической практике схем. После достижения устойчивой ремиссии дозу ингибитора кальциневрина постепенно снижают —на 50% каждые 4–8 нед, продолжая лечение в течение 12–18 мес. Если в течение 6 мес ремиссия не развивается, терапию прекращают.

Важным маркером эффективности лечения является исчезновение или значительное снижение титра аутоантител, что обычно предшествует клиническому улучшению. Оценку эффективности иммуносупрессивной терапии следует проводить не ранее чем через 6 мес после завершения лечения, поскольку развитие ремиссии может быть отсроченным.

Эффективность терапии МН оценивается на основании динамики протеинурии и показателей функции почек, а также уровня альбумина в плазме крови.

Полной ремиссией считается состояние, при котором суточная экскреция белка с мочой снижается до менее 300 мг/сут. Такой результат должен быть подтвержден двумя исследованиями, выполненными с интервалом не менее одной недели. Дополнительно при полной ремиссии отмечаются нормальные показатели креатинина и альбумина в плазме крови, что свидетельствует о стабилизации функции почек и восстановлении белкового баланса.

Частичная ремиссия диагностируется при снижении протеинурии до 300–3500 мг/сут, при этом потеря белка должна уменьшиться как минимум на 50% по сравнению с максимальными зарегистрированными значениями. Этот результат также должен быть подтвержден двумя анализами, проведенными с интервалом не менее недели. При частичной ремиссии отмечаются повышение или нормализация концентрации сывороточного альбумина, а уровень креатинина остается стабильным.

Несмотря на успешное лечение, у части пациентов возможно возобновление нефротического синдрома. Рецидивы развиваются у около 30% больных, получавших терапию глюкокортикостероидами и цитостатическими препаратами, в течение 5 лет после окончания лечения. У пациентов, лечившихся ингибиторами кальциневрина, риск рецидива выше — около 50% в течение первого года после отмены терапии. Часто рецидиву предшествуют повторное появление антител к PLA2R или повышение их титра, что может служить ранним маркером возобновления активности заболевания.

При первом рецидиве обычно применяют ту же терапевтическую схему, с помощью которой ранее была достигнута ремиссия заболевания. Альтернативным вариантом лечения может быть ритуксимаб.

В случаях вторичной МН, если устранение основного причинного фактора не приводит к улучшению состояния, допустимо рассмотреть иммуносупрессивное лечение по схемам, применяемым при первичной форме заболевания. Такое решение принимается индивидуально после оценки соотношения потенциальной пользы терапии и риска возможных осложнений.

Прогноз МН

Во многих случаях вторичная МН регрессирует после устранения причинного фактора. Например при лекарственно-индуцированной форме заболевания отмена провоцирующего препарата часто приводит к постепенному исчезновению протеинурии. После прекращения терапии пеницилламином или препаратами золота выделение белка с мочой обычно полностью исчезает, хотя этот процесс может занимать около 9–12 мес, а иногда затягивается до 2–3 лет. При МН, связанной с приемом НПВП, протеинурия обычно исчезает быстрее — в течение 1–36 нед после отмены препарата.

Течение заболевания и вероятность развития почечной недостаточности во многом определяются наличием факторов риска прогрессирования. К факторам высокого риска относят состояния, при которых вероятность развития почечной недостаточности достигает около 40% в течение 15 лет. К ним относятся:

исходная расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м²;
устойчивая протеинурия более 8 г/сут, сохраняющаяся более 6 мес;
выраженная потеря белков с мочой, включая IgG более 1 мкг/мин, α_₁-микроглобулина более 40 мкг/мин или β_₂-микроглобулина более 250 мг/сут.

Умеренный риск прогрессирования заболевания отмечается у пациентов с нормальной рСКФ, но при этом сохраняется начальная протеинурия более 3,5 г/сут, которая не снижается более чем на 50% в течение 6 мес лечения ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, при отсутствии других признаков высокого риска.

Низкий риск прогрессирования характерен для пациентов с сохраненной функцией почек, у которых протеинурия составляет менее 3,5 г/сут или снижается как минимум на 50% в течение 6 мес на фоне терапии иАПФ или БРА II. Дополнительным благоприятным признаком является уровень альбумина в плазме крови выше 3,0 г/дл, что свидетельствует о менее выраженном повреждении клубочкового фильтра.