Меланома кожи

Содержание

Меланома кожи — это злокачественная онкопатология, развивающаяся в результате злокачественной трансформации меланоцитов, с повышенным риском летального исхода.

Если меланому кожи диагностировали на ранней стадии, вероятность выживания достигает 94%. Меланома способна распространяться не только на соседние ткани, но и поражать регионарные лимфатические узлы (ЛУ), а также отдаленные органы.

Согласно данным Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology — ASCO), диагностируют только 4% всех случаев меланомы с метастазами. У пациентов часто выявляют асимметричное крупное поражение, которое может чесаться, кровоточить, изъязвляться или формировать сателлитные поражения.

Согласно данным программы национального института рака по наблюдению, эпидемиологии и конечным результатам (National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program), меланома является 5-й по распространенности злокачественной опухолью как у мужчин, так и женщин. Эксперты подсчитали, что в 2023 г. в США диагностировано 97 610 новых случаев меланомы, а предполагаемое число случаев летального исхода, связанного с меланомой, — 7990 случаев (Heistein J.B. et al., 2024).

Классификация меланомы кожи

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2018 г., меланомы подразделяют на следующие категории:

I. Меланомы, связанные с кумулятивным солнечным повреждением (КСП):

• поверхностно распространяющаяся меланома / меланома с низким КСП;
• лентиго-меланома / меланома с высоким КСП;
• десмопластическая меланома.

II. Меланомы, не всегда связанные с КСП:

• меланомы Шпица;
• акральная меланома;
• слизистые меланомы;
• меланомы из врожденных невусов;
• меланомы из голубых невусов;
• увеальная меланома.

III. Узловые меланомы:

• поверхностно распространяющаяся меланома (наиболее часто выявляемый тип меланомы). Характеризуется асимметрией, неровными границами и расширенным диаметром. Характерна длительная радиальная фаза роста, характеризующаяся внутриэпидермальным расширением и отсутствием дермальной инвазии;
• узловая меланома (диагностируют в местах, хронически подвергающихся воздействию солнца, на голове и шее). Характерен быстрый рост. Гистологически характерна только вертикальная фаза роста и отсутствие радиальной фазы роста;
• лентиго-меланома (диагностируют у пациентов пожилого возраста, которые длительно подвергались солнечному излучению, представляет собой медленно увеличивающееся и развивающееся коричнево-черное пятно с неровными границами);
• акральная лентигинозная меланома — это редкая форма меланомы, которую диагностируют на ладонях, подошвах, пальцах, ногтевых ложах или слизистых оболочках (полости рта или носа). Она отмечается на участках кожи, не подверженных воздействию солнечного излучения. Характеризуется неровной пигментацией (от светло-коричневого до черного цвета), нечеткими границами поражения, утолщением или изменением структуры ногтевой пластины (при локализации в ногтевом ложе). Возможны трещины, изъязвления или кровоточивость. Имеет лентигинозный тип роста на ранних стадиях (горизонтальное распространение). Поздние стадии характеризуются вертикальным ростом меланомы с более высокой вероятностью метастазирования (Heistein J.B. et al., 2024).

Cистема классификации меланомы кожи по Бреслоу на основе измеренной глубины инвазии, которая охватывает толщину опухоли:

• стадия I: ≤0,75 мм;
• стадия II: 0,76−1,5 мм;
• стадия III: 1,51–2,25 мм;
• стадия IV: 2,26–3,0 мм;
• стадия V: >3,0 мм (Davis L.E. et al., 2019).

Причины меланомы кожи

Существует несколько предположений о причинах развития злокачественной меланомы кожи:

• семейный анамнез: положительный семейный анамнез диагностируют у 5–10% всех больных с меланомой. Риск развития меланомы кожи повышается в 2,2 раза, если хотя бы у одного члена семьи диагностировано это заболевание;
• особые характеристики: голубой цвет глаз, светлые или рыжие волосы, бледный оттенок кожи, склонность к солнечным ожогам, наличие веснушек, а также доброкачественных или диспластических меланоцитарных невусов в анамнезе;
• медицинские факторы: пациенты, перенесшие трансплантацию органов, и лица с гематологическими злокачественными болезнями;
• родинки, или невусы, являются доброкачественными разрастаниями меланоцитов, которые считаются прямыми предшественниками и маркерами повышенного риска развития меланомы. Согласно результатам исследования, ежегодная скорость трансформации одиночной родинки в меланому составляет от 0,0005% у пациентов в возрасте младше 40 лет до 0,003% у лиц в возрасте старше 60 лет. Родинки у лиц пожилого возраста подвержены риску злокачественности;
• воздействие солнечных лучей: интенсивное влияние ультрафиолетовых лучей: УФ-А (длина волны — 400–315 нм) и УФ-В (315–280 нм).
• иммуносупрессия: низкий уровень воздействия УФ-А и УФ-В излучений может ослаблять иммунную систему, нарушая работу клеток Лангерганса и дендритных клеток. Это приводит к снижению способности иммунных клеток распознавать и уничтожать патологические клетки меланомы. В результате ухудшается презентация антигенов и ослабляется активация Т-лимфоцитов и естественных киллеров (NK-клеток), которые играют ключевую роль в защите организма. Люди, которые получают иммуносупрессивную терапию (например после трансплантации органов) или имеют вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), находятся в группе повышенного риска развития меланомы из-за ослабленного иммунитета;
• синдром атипичных родинок: ранее назывался синдромом родинок B-K (B-K mole syndrome) (множественные наследственные крупные атипичные невусы кожи верхней части туловища и конечностей, подверженные злокачественной трансформации), синдромом диспластических невусов или синдромом семейных атипичных множественных родинок (familial atypical multiple mole — FAMM). У пациентов с синдромом атипичных родинок риск меланомы составляет 10,7%. Существует более высокий риск развития меланомы в зависимости от количества пораженных членов семьи, с около 100% риском, если у ≥2 родственников диагностируют диспластические невусы и меланому;
• использование солярия: согласно результатам исследования, запрет посещения соляриев для лиц в возрасте младше 35 лет может предотвратить развитие 448 000 случаев меланомы;
• ожирение: риск развития меланомы может быть связан с ожирением. Согласно результатам исследования, у людей с индексом массы тела (ИМТ) >30 — более высокий риск развития меланомы, хотя не все исследования подтверждают эту связь. Одним из возможных объяснений является то, что избыточный жир в организме может активировать онкоген BRAF V600E посредством метаболических сигналов и одновременно ослаблять способность иммунной системы идентифицировать и бороться с клетками меланомы;
• социально-экономический статус: пациенты с низким социально-экономическим статусом чаще выявляют меланому на более поздних стадиях. Согласно результатам исследования, у таких людей меньше знаний о рисках меланомы, о самом заболевании и о профилактических мерах, что влияет на несвоевременное обращение за медицинской помощью (Saginala K. et al., 2021).

Меланома кожи характеризуется относительно высоким риском системного распространения. Одним из факторов, повышающих риск ее развития, является генетическое заболевание — пигментная ксеродерма. Это состояние связано с нарушением механизмов восстановления повреждений ДНК, вызванных ультрафиолетовым излучением, что приводит к повышению частоты мутаций.

Некоторые гены, такие как CDKN2A, CDK4 и MC1R, могут повышать предрасположенность к развитию меланомы. Согласно результатам исследования, у пациентов с меланомой, не связанной с долговременным воздействием солнечного света, часто фиксируют мутацию в гене BRAF. Согласно исследованиям, у 40–50% всех пациентов с меланомой выявлены мутации в BRAF, который кодирует серин-/треонин-протеинкиназу, связанную с сигнальным путем RAS-RAF-MEK.

Мутации в BRAF активируют путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAП), который запускается на поверхности клетки и передает сигналы через последовательные этапы: RAS, затем RAF, далее МАП и внеклеточную сигнал-регулируемую киназу (ERK). ERK является конечным белком этого каскада, который влияет на экспрессию генов в ядре, стимулируя пролиферацию клеток.

Наиболее распространенной мутацией в BRAF является V600E, однако также диагностируют другую мутацию — V600K (Davis L.E. et al., 2019).

Несмотря на то что меланома чаще всего развивается из кожи, ее клетки могут распространяться на другие органы / системы организма, куда мигрируют клетки нервного гребня, например, в желудочно-кишечном тракте или головном мозге. Это связано с происхождением меланоцитов из клеток нервного гребня, которые находятся в базальном слое эпидермиса, а также в коже, волосах, эпителии слизистых оболочек, сосудистой оболочке глаза и мозговых оболочках.

Симптомы меланомы кожи

Основные симптомы меланомы:

• изменение родинок (невусов) — родинка увеличивается в размерах, меняется форма (становится асимметричной). На коже характерны неровные или размытые границы, изменяется цвет (например родинка становится неоднородной с участками черного, коричневого, красного, белого или синего цвета). Родинка начинает чесаться, кровоточить или покрываться коркой;
• возникновение новой пигментированной области — развитие темного пятна или узелка на коже, которого не существовало ранее;
• зуд, боль, покалывание или чувство жжения в области измененной кожи;
• увеличенные ЛУ рядом с пораженной кожей;
• уменьшение массы тела, слабость и усталость;
• боль в костях, голове или других органах (при метастазировании меланомы).

Характерные признаки ранней меланомы можно распознать с помощью мнемоники ABCDE:

• A (Asymmetry) — асимметрия;
• B (Border) — границы: неровные, рваные, нечеткие зазубренные или размытые края;
• C (Color) — цвет: неоднородный, с участками разных оттенков;
• D (Diameter) — диаметр: >6 мм, хотя размер меланомы может быть и меньше;
• E (Evolution) — эволюция: любые изменения в родинке (размера, формы, цвета, симптомов) (Abbasi N.R. et al., 2004).

После установления диагноза можно определить стадию меланомы согласно рекомендациям Американского объединенного комитета по борьбе с раком (American Joint Committee on Cancer — AJCC) для планирования лечения и формирования прогноза (Gershenwald J.E. et al., 2018).

Стадии меланомы кожи

Установление стадии меланомы кожи проводится по системе AJCC 8-го издания системы установления стадии опухолей, узлов и метастазов TNM (T (Tumor), N (Nodes), M (Metastasis)), которая учитывает характеристики опухоли, поражение ЛУ и наличие метастазов.

Опухоль (T)

Стадия определяется толщиной опухоли (в мм) и наличием изъязвления. Например, T1 указывает на опухоль толщиной <1 мм, а T4 — на толщину >4 мм.

ЛУ (N)

Оценивается степень поражения регионарных ЛУ, начиная от отсутствия изменений (N0) до значительного поражения (N3), включая наличие сателлитных и транзитных метастазов.

Метастазы (M)

Зависит от наличия отдаленных метастазов (M1) и их локализации (кожа, легкие, внутренние органы, центральная нервная система (ЦНС), а также уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в плазме крови.

Каждый из этих параметров важен для установления стадии патологии и выбора тактики терапии.

Риск метастазирования связан с глубиной инвазии и изъязвления первичного очага. Ранние стадии метастазирования рака включают инвазию, ангиогенез, экстравазацию, диссеминацию и колонизацию целевого органа. Пациенты с клинически отрицательным поражением ЛУ и пациенты с отрицательной биопсией сторожевого лимфатического узла (СЛУ) все еще могут иметь отдаленное метастатическое заболевание. Более того, не доказано, что полная диссекция ЛУ повышает показатели выживаемости у пациентов с поражением ЛУ.

Диагностика меланомы кожи

Для диагностики меланомы необходимо проводить осмотр кожи всего тела. Для различения доброкачественных и злокачественных новообразований рекомендовано провести дерматоскопию.

После выявления подозрительного поражения кожи необходимо провести биопсию для подтверждения диагноза меланомы. Предпочтительным методом биопсии является эксцизионная биопсия. Для диагностики подногтевых поражений, поражений на ладонях или подошвах, крупных поражений рекомендовано проводить инцизионную биопсию.

Для диагностики меланомы кожи также рекомендованы лабораторные исследования, такие как:

• общий анализ крови;
• биохимический анализ крови, включая щелочную фосфатазу, печеночные трансаминазы, общий белок и альбумин, лактатдегидрогеназу (ЛДГ).

Для дополнительной диагностики рекомендованы инструментальные методы визуализации:

• рентгенография грудной клетки;
• магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга;
• ультразвуковое исследование;
• компьютерная томография (КТ) грудной клетки, живота или таза;
• позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). ПЭТ-КТ может оказаться наиболее подходящим методом визуализации для выявления участков метастазов (Heistein J.B. et al., 2024);
• флуоресцентная гибридизация in situ;
• сравнительная геномная гибридизация;
• секвенирование;
• масс-спектрометрия (Davis L.E. et al., 2019).

Лечение меланомы кожи

Меланому кожи, диагностированную на ранних стадиях, преимущественно следует лечить хирургическим методом.

Хирургическое вмешательство

На начальном этапе выполняется эксцизионная биопсия для диагностики и первичного удаления меланомы кожи. Если результаты биопсии подтверждают меланому, необходимо широкое локальное иссечение с отступом от краев новообразования, определяемым ее толщиной (хирургическое удаление меланомы выполняется с захватом участка здоровой кожи вокруг опухоли. Размер этого отступа (или хирургического края) зависит от толщины меланомы (по Бреслоу).

Оптимальные границы для широкого иссечения новообразования:

• меланома in situ (Tis): 0,5–1 см;
• T1 (≤1 мм): 1 см;
• T2 (≥1–2 мм): 1–2 см;
• T3 или T4 (>2 мм): 2 см.

Этот подход помогает снизить риск рецидива, так как удаляются потенциально пораженные клетки, которые могут находиться вблизи опухоли. Широкое локальное иссечение выполняется до мышечной фасции. Важно учитывать косметические и функциональные аспекты, особенно при локализации новообразования на лице, пальцах и других участках.

Для меланомы in situ, помимо широкого локального иссечения, рекомендована микрографическая хирургия по Моосу. При диагностике подногтевых меланом рекомендована ампутация пальцев. Однако для меланомы in situ в подногтевых областях возможна операция с сохранением пальцев.

Биопсия СЛУ:

• выполняют при меланоме толщиной >0,8 мм по Бреслоу или при наличии язвы, чтобы определить возможное метастазирование в регионарные ЛУ;
• если биопсия СЛУ положительная, может быть рассмотрена дальнейшая лимфаденэктомия (Faries M.B. et al., 2017).

Удаление регионарных ЛУ (лимфаденэктомия):

• показана при наличии метастазов в ЛУ, диагностированных при клиническом осмотре или биопсии СЛУ;
• может включать удаление ЛУ в паховой, подмышечной или шейной области в зависимости от локализации опухоли.

Хирургическое лечение метастазов:

• при диагностике солитарных метастазов (в коже, мягких тканях, легких или других органах) — рекомендовано их полное хирургическое удаление;
• в случае метастазов в головной мозг или другие жизненно важные органы рекомендовано паллиативное хирургическое вмешательство (для повышения качества жизни).

После широкого иссечения меланомы кожи врач может рекомендовать пластику кожи или пересадку тканей для восстановления анатомии, особенно на лице, конечностях или других косметически значимых зонах.

После хирургического вмешательства рекомендовано послеоперационное наблюдение — динамический мониторинг пациента для раннего выявления рецидивов или метастазов. Частота осмотров: в течение 1–2 лет после операции (каждые 3–6 мес), 3–5 лет после операции (каждые 6–12 мес), после 5 лет (ежегодно).

Адъювантная терапия

После хирургического вмешательства может быть рекомендована системная терапия (иммунотерапия или таргетная терапия) для предотвращения рецидива, особенно при наличии метастазов или повышенном риске рецидива.

Стадия IB (T2a) или стадия II (≥T2b)

Если результат биопсии СЛУ — отрицательный, больным рекомендовано наблюдение. Пациентам со стадиями IIB и IIC рекомендован 1 год адъювантной терапии — прием пембролизумаба. Препарат назначают в дозе 200 мг каждые 3 нед или 400 мг каждые 6 нед в течение 1 года (Luke J.J. et al., 2022).

Стадия IIIA (положительная согласно биопсии СЛУ) с заболеванием низкого риска

На этой стадии заболевание низкого риска — опухоли толщиной ≤2 мм, а СЛУ содержит опухоль <1 мм. Учитывая низкий риск рецидива онкопатологии, больным рекомендовано наблюдение.

Если диагностирована мутация BRAF, рекомендован 1 год адъювантной терапии одним из препаратов, таких как:

ниволумаб — назначают 1 р/2 нед в форме внутривенной инфузии в дозе 240 мг или 1 р/4 нед в дозе 480 мг;

пембролизумаб — назначают 1 р/3 нед внутривенно в дозе 200 мг или 1 р/6 нед в дозе 400 мг;

дабрафениб / траметиниб — назначают ежедневно в таблетированной форме (дабрафениб — по 150 мг 2 р/сут, траметиниб — по 2 мг 1 р/сут). Курс терапии — 12 мес, если не развиваются тяжелые побочные эффекты (Moncrieff M.D. et.al., 2022).

Стадия IIIA/B/C/D (положительный результат биопсии СЛУ)

Если диагностирована мутация BRAF, варианты адъювантной системной терапии — прием ниволумаба, пембролизумаба или дабрафениба / траметиниба (Dummer R. et al., 2020).

Стадия III (клинически положительный узел)

Если у пациента ЛУ подлежат резекции и диагностирована мутация BRAF, после завершения широкой локальной резекции новообразования и терапевтической лимфодиссекции больному рекомендована химиотерапия. Рекомендовано принимать ниволумаб или пембролизумаб или дабрафениб / траметиниб.

У пациентов с погранично резектабельной меланомой кожи может быть возможность пройти неоадъювантную терапию. Она включает либо лечение пембролизумабом (в виде монотерапии), либо комбинированное применение ипилимумаба и ниволумаба. Терапия направлена на уменьшение опухоли перед хирургическим вмешательством, повышая вероятность ее успешного удаления (Reijers I.L.M. et al., 2022).

Дифференциальная диагностика меланомы кожи

Злокачественную меланому необходимо дифференциировать с:

• атипичной фиброксантомой;
• пигментированной базальноклеточной карциномой;
• голубым невусом;
• эпителиоидной опухолью;
• галоневусом (невусом Сеттона);
• гистоцитоидной гемангиомой;
• грибовидным микозом;
• пигментированной веретеноклеточной опухолью;
• карциномой сальных желез;
• дерматофибромой;
• себорейным кератозом;
• вишневой гемангиомой;
• лентиго;
• подногтевой гематомой.

Профилактика меланомы кожи

Профилактика меланомы кожи включает снижение воздействия факторов риска и содействие раннему выявлению.

Основные профилактические стратегии:

• ограничение воздействия ультрафиолетового (УФ) излучения — рекомендовано избегать использования соляриев, минимизировать воздействие солнца (избегать прямых солнечных лучей в часы пик с 10:00 до 16:00); использовать солнцезащитный крем, который защищает от УФ-B и от УФ-A лучей. Солнцезащитные кремы с SPF ≥30 обеспечивают достаточную защиту при правильном применении. Общие рекомендации — наносить крем на кожу за 15–20 мин до выхода на солнце. Повторно наносить каждые 2 ч, а также после купания или потоотделения. Необходимо использовать солнцезащитный крем даже в пасмурные дни, так как УФ-лучи проникают через облака. Рекомендовано носить рубашку с длинными рукавами, широкополые шляпы и использовать солнцезащитные очки с защитой от УФ-излучения. Необходимо отслеживать изменения кожи (проводить самообследование — регулярно проверять кожу на наличие новых родинок или изменений в существующих родинках, используя мнемонику ABCDE). Рекомендованы профессиональные осмотры: регулярно проходить дерматологические осмотры;
• изменение образа жизни (рекомендовано бросить курить — курение может повышать риск развития меланомы и других видов онкопатологии; придерживаться здорового питания — диеты, богатой фруктами, овощами и антиоксидантами, может поддерживать здоровье кожи; поддерживать массу тела в норме);
• обучение детей: с раннего возраста важно обучать детей правилам безопасности на солнце, не допускать попадания прямых солнечных лучей на детей в возрасте младше 6 мес и использовать одежду, которая защищает кожу ребенка от прямого попадания солнечного света);
• генетическое консультирование — при наличии семейного анамнеза меланомы (Saginala K. et al., 2021).

Прогноз меланомы кожи

На показатели выживаемости при меланоме кожи влияют следующие прогностические факторы:

• толщина новообразования — наиболее неблагоприятный прогноз при значительных поражениях;
• признаки опухоли в региональных ЛУ (III стадия заболевания);
• большее количество положительных ЛУ при биопсии;
• наличие отдаленных метастазов (IV стадия онкопатологии);
• анатомическое место — при поражении туловища или лица существует худший прогноз заболевания, чем при поражениях конечностей;
• наличие изъязвления;
• мужской пол.

Согласно результатам исследования, зарегистрированные показатели выживаемости при диагностике меланомы кожи в зависимости от стадии онкопатологии на момент установления диагноза:

• стадия 0: 5-летняя общая выживаемость у 99–100%;
• стадия IA: 5-летняя общая выживаемость у 99%;
• стадия IB: 5-летняя общая выживаемость у 97%;
• стадия IIA: 5-летняя общая выживаемость у 94%;
• стадия IIB: 5-летняя общая выживаемость у 87%;
• стадия IIC: 5-летняя общая выживаемость у 82%;
• стадия IIIA: 5-летняя общая выживаемость у 93%;
• стадия IIIB: 5-летняя общая выживаемость у 83%;
• стадия IIIC: 5-летняя общая выживаемость у 69%;
• стадия IIID: 5-летняя общая выживаемость у 32%;
• стадия IV: 5-летняя общая выживаемость у 34%–52% (Gershenwald J.E. et al., 2018).