Определение

Легочная форма гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ЛГКЛ) — это редкое заболевание, характеризующееся неконтролируемым разрастанием атипичных дендритных клеток миелоидного происхождения, обладающих измененными фенотипическими и генетическими признаками. Эти клетки формируют воспалительно-пролиферативные инфильтраты, способные разрушать окружающие легочные структуры. ЛГКЛ может затрагивать практически любые органы, однако у около 50% взрослых пациентов фиксируется изолированное поражение легких.

Доля ЛГКЛ среди всех интерстициальных болезней легких составляет около 3–6%. Чаще всего патология развивается у курящих лиц в возрасте 20–40 лет и практически исключительно выявляется у активных курильщиков.

Этиология, патогенез

Механизмы развития заболевания остаются не до конца выясненными. Установлено, что риск развития не коррелирует с количеством выкуриваемых сигарет. Начальная стадия заболевания, по-видимому, носит пролиферативно-реактивный характер, обусловленный избыточным накоплением клеток Лангерганса и нарушением их апоптоза.

У около 80% больных выявляют мутации в генах, контролирующих клеточную пролиферацию, включая BRAF (вариант V600E), NRAS, KRAS и MAP2K1. Это подтверждает неопластическую природу патологии. Однако известны случаи самопроизвольной регрессии, что свидетельствует о возможной реактивной составляющей патогенеза.

Курение, несмотря на отсутствие прямой зависимости между его интенсивностью и вероятностью заболевания, играет ключевую роль в инициировании воспаления. Под воздействием компонентов табачного дыма бронхиальный эпителий начинает вырабатывать провоспалительные цитокины и хемокины, такие как TNF-α, GM-CSF, TGF-β, остеопонтин и CCL20. У предрасположенных курильщиков это вызывает привлечение и локальное созревание клеток Лангерганса.

Скопления патологически активированных клеток формируют гранулематозные узелки, содержащие также плазматические клетки, лимфоциты, макрофаги, фибробласты и эозинофилы. Эти узелки, преимущественно локализованные вокруг дистальных бронхиол, проникают в их стенки и могут распространяться на сосудистые структуры легких. Существенным звеном в прогрессировании болезни считается ремоделирование тканей, вызванное повышенной активностью металлопротеиназ 2 и 9 (ММП-2 и-9).

Клиническая картина

Клиническая картина ЛГКЛ может быть вариабельной. У части пациентов заболевание протекает бессимптомно и выявляется случайно при обследовании по другому поводу. Однако у большинства отмечаются такие респираторные проявления, как кашель и одышка, выраженность которой увеличивается при физической нагрузке. В ряде случаев развиваются и системные симптомы — лихорадка, повышенное потоотделение в ночное время суток, уменьшение массы тела, а также боль в грудной клетке.

Одним из наиболее ранних и типичных проявлений ЛГКЛ является спонтанный пневмоторакс, который регистрируют у около 20–30% пациентов. Часто у него фиксируется рецидивирующее течение, что должно настораживать в отношении этого диагноза. При физикальном осмотре часто отсутствуют специфические отклонения.

Кроме легочных симптомов, возможно вовлечение других органов и систем. У взрослых это может проявляться болью в костях, признаками несахарного диабета, связанными с поражением гипоталамо-гипофизарной области, а также кожными изменениями различного характера.

У определенной части пациентов, особенно тех, кто отказался от курения, заболевание может стабилизироваться или даже полностью регрессировать — изменения в легочной ткани постепенно исчезают. Однако у некоторых лиц болезнь прогрессирует, что сопровождается повышением степени тяжести нарушения функции дыхания, развитием легочной гипертензии и в конечном итоге — сердечной недостаточностью.

Примечательно, что степень легочной гипертензии не всегда соотносится с выраженностью морфологических изменений в легких, но она значительно ухудшает прогноз и качество жизни больных.

Кроме того, ЛГКЛ ассоциирован с повышенным риском развития злокачественных новообразований, в том числе опухолей лимфоидной и миелоидной природы, а также рака эпителиального происхождения.

Иногда легочная форма заболевания может предшествовать системному вовлечению на протяжении многих лет, выступая единственным клиническим проявлением на ранних этапах.

Диагностика

Вспомогательные обследования

Визуализирующая диагностика

При рентгенографии органов грудной клетки у большинства пациентов выявляют множественные, симметрично расположенные нодулярные или ретикулярно-нодулярные изменения, как правило, диффузного характера. Однако характерной особенностью является отсутствие поражения субплевральных зон. Следует учитывать, что на ранних этапах патологии рентгенологическая картина может оставаться нормальной, что затрудняет своевременную диагностику.

Более точным методом является компьютерная томография высокого разрешения (КТ-ВР), при которой визуализируются множественные узелковые элементы и кисты различной конфигурации, преимущественно с тонкими стенками. Эти кисты чаще локализуются в верхних и средних отделах легких, но по мере прогрессирования заболевания могут сливаться, формируя характерные структуры, внешне напоминающие форму листьев клевера.

У лиц пожилого возраста и больных с большим стажем курения нередко определяются признаки эмфиземы, что может сочетаться с типичной картиной ЛГКЛ и затруднять интерпретацию изображений.

Функциональная диагностика

У большинства пациентов с ЛГКЛ выявляются нарушения вентиляционной функции преимущественно обструктивного характера, нередко сочетающиеся с эмфизематозными изменениями. Эти нарушения могут быть частично обратимыми, что подтверждается при проведении бронходилатационного теста.

У больных с повторными эпизодами спонтанного пневмоторакса или после выполнения плевродеза возможно снижение жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и общей емкости легких (ОЕЛ).

Особенно чувствительным показателем является диффузионная способность легких для угарного газа (TLCO), которая снижена в 70–90% случаев, даже на ранних этапах болезни.

При проведении 6-минутного теста с ходьбой (Six-Minute Walk Test — 6MWT) часто фиксируется десатурация — снижение насыщения гемоглобина кислородом по данным пульсоксиметрии. На более выраженных стадиях заболевания также отмечается уменьшение дистанции, которую способен преодолеть пациент за отведенное время.

Морфологическая диагностика

Для подтверждения наличия клеток Лангерганса применяются иммуногистохимические маркеры, включая белок S100, антиген CD1a и лангерин (CD207), с помощью которых возможно точно идентифицировать эту популяцию дендритных клеток.

Одним из диагностических критериев может быть выявление >5% клеток Лангерганса в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), однако такой признак фиксируется только у 10–20% пациентов, что ограничивает его универсальность.

Гистологическая верификация ЛГКЛ возможна в около 50% случаев при проведении эндобронхиальной биопсии легочной ткани, однако золотым стандартом по-прежнему считается открытая биопсия легких. В полученных образцах, как правило, идентифицируются нодулярные элементы, состоящие из пролиферирующих клеток Лангерганса, окруженных полиморфным воспалительным инфильтратом. Эти изменения преимущественно располагаются в парабронхиолярной зоне.

Дополнительную ценность представляет электронная микроскопия, при которой в цитоплазме клеток Лангерганса визуализируются характерные тельца Бирбека. С прогрессированием процесса происходит трансформация узелков: центральная часть подвергается разрушению с последующим формированием полостей, постепенно превращающихся в кисты.

Генетическая диагностика

При молекулярно-генетическом исследовании у значительной части пациентов с ЛГКЛ выявляются мутации в генах, участвующих в сигнальном каскаде MAPK. Наиболее характерной является точковая мутация BRAF V600E, однако также могут отмечаться изменения в других элементах этой сигнальной цепи, включая NRAS, KRAS и MAP2K1. Наличие этих мутаций подтверждает клональную пролиферацию и подчеркивает неопластическую природу заболевания.

Диагностические критерии

Для установления окончательного диагноза ЛГКЛ необходим комплексный подход, включающий оценку клинической симптоматики и верификацию наличия клеток Лангерганса в биологическом материале. Достоверность диагноза значительно возрастает при наличии типичных рентгенологических и клинических признаков.

Хотя в ряде случаев диагноз можно предположить на основании клинико-визуализационных данных, при любой возможности рекомендуется проведение гистологического подтверждения, что позволяет однозначно идентифицировать клеточные и тканевые изменения, характерные для этой болезни.

Дифференциальная диагностика

При оценке лиц с подозрением на ЛГКЛ важно исключить ряд заболеваний с кистозно-узелковыми изменениями в легких, сходными по клинической и радиологической картине:

Лимфангиолейомиоматоз легких — заболевание, характерное преимущественно для женщин репродуктивного возраста; необходимо обязательно учитывать в этой группе пациентов.
Эмфизема, связанная с дефицитом α1-антитрипсина, — может имитировать кистозные поражения, особенно у курящих больных молодого возраста.
Лимфоцитарная интерстициальная пневмония — сопровождается полиморфными инфильтратами и кистозной трансформацией легочной ткани, чаще ассоциирована с аутоиммунными нарушениями.
Синдром Берта — Хогга — Дюбе (Birt — Hogg — Dubè — BHD) — наследственное заболевание, обусловленное мутациями гена FLCN, кодирующего фолликулин, сопровождается кистами в легких, кожными новообразованиями и опухолями почек.
Болезнь отложения легких цепей (light chain deposition disease) — редкая патология, проявляющаяся отложением иммуноглобулинов в тканях, включая легкие, и ее тоже необходимо исключить в случае множественных кист или инфильтратов неясной природы при диагностике ЛГКЛ.

Для полноценной дифференциальной диагностики необходимо сочетание клинических, радиологических, гистологических и при необходимости генетических данных.

Лечение

Подходы к терапии

Отказ от курения — ключевой терапевтический шаг

Полное прекращение курения является первоочередной и наиболее значимой мерой, способной привести к стабилизации или регрессу заболевания.

Мониторинг и начальная терапия

Всем пациентам необходимо проводить регулярное наблюдение с оценкой функции дыхания: сначала каждые 3 мес, а затем — 1 раз в 6–12 мес. При сохраняющихся системных проявлениях или ухудшении легочной функции может быть предпринята пробная терапия преднизоном в дозе 1 мг/кг/сут в течение 4 нед с дальнейшим постепенным снижением дозы на протяжении следующих 5 мес до полной отмены. Однако при применении глюкокортикостероидов фиксируется ограниченная клиническая эффективность и при их приеме повышается риск инфекционных осложнений.

Цитостатическая терапия

При выраженном снижении функциональных показателей или рецидивах эмфизематозных изменений может применяться кладрибин: внутривенно по 6 мг/м² в течение 5 сут, курс повторяется каждые 4 нед, всего до 6 циклов.

В случае быстрого прогрессирования патологии применяют (предпочтительно) цитарабин (100 мг/м² внутривенно в течение 5 дней, до 6 курсов с интервалами в 4 нед — в зависимости от клинического ответа).

У пациентов с рефрактерным течением и поражением центральной нервной системы рассматриваются таргетные подходы, включая ингибиторы BRAF, MAP2K и AKT, — они находятся в стадии клинической оценки.

Трансплантация легких

Пациентам с обширным поражением легочной ткани, выраженной дыхательной недостаточностью и отсутствием внепульмональных проявлений может быть показана трансплантация легких как вариант радикального вмешательства.

Терапия легочной гипертензии

Лечение повышенного давления в легочной артерии проводится в соответствии с общими принципами ведения легочной гипертензии, с обязательным учетом особенностей основного заболевания. Для подбора терапии необходим индивидуальный подход с привлечением специализированных центров.