Определение, этиология, патогенез колоректального рака
Колоректальный рак (КРР), в большинстве случаев представленный аденокарциномой (около 85%), в подавляющем числе случаев формируется на фоне аденоматозных полипов — в около 90% случаев. За последние годы отмечается устойчивый рост заболеваемости этой патологией.
К основным предраковым состояниям толстой кишки относят аденомы, наследственные синдромы полипоза, а также хронические воспалительные заболевания кишечника. Заболевание редко диагностируют у пациентов в возрасте младше 40 лет, за исключением случаев, связанных с наследственными формами полипоза, которые составляют около 0,5–2% всех эпизодов КРР и характеризуются более ранним началом. Отдельное место занимает синдром Линча, доля которого составляет до 5% всех случаев КРР.
Клиническая картина КРР
Клиническая картина КРР во многом определяется локализацией опухолевого процесса.
При поражении правых отделов ободочной кишки заболевание нередко имеет скрытое течение и проявляется хронической, малозаметной кровопотерей, приводящей к нарастающей анемии, а также болью в животе.
Опухоли левой половины ободочной кишки и прямой кишки чаще сопровождаются клинически выраженным кровотечением из нижних отделов желудочно-кишечного тракта и нарушением характера стула. Возможны эпизоды диареи с обильной примесью слизи либо наоборот — запоры.
При локализации процесса в дистальных отделах прямой кишки опухоль нередко выявляют при пальцевом ректальном исследовании. К ранним проявлениям рака прямой кишки относятся устойчивые тенезмы, болевой синдром, изменение формы кала по типу «карандашного», диарея или развитие кишечной непроходимости. Массовое кровотечение и перфорацию кишечной стенки при раке прямой кишки диагностируют относительно редко.
Диагностика КРР
Вспомогательные исследования
Лабораторные методы
В анализах крови нередко выявляют железодефицитная анемия, особенно характерная для опухолей слепой и восходящей ободочной кишки. У части пациентов в плазме крови отмечается повышение концентрации раково-эмбрионального антигена (РЭА). Следует учитывать, что чувствительность и специфичность этого маркера ограничены, поэтому он используется преимущественно для динамического наблюдения после проведенного лечения, а не для первичной диагностики. Дополнительное значение — выявление скрытой крови в кале, которое часто оказывается положительным.
Эндоскопические исследования
Колоноскопия является ключевым методом диагностики, с ее помощью возможно непосредственно визуализировать опухоль, выполнить биопсию и провести осмотр всей толстой кишки. Это важно для исключения синхронных новообразований, которые в 1–3% случаев могут локализоваться в других отделах кишечника.
Методы визуализации
Компьютерная томография (КТ) применяется для выявления отдаленных метастазов, прежде всего в печени, брюшине, лимфатических узлах и органах грудной клетки. Ультразвуковое исследование (УЗД) органов брюшной полости обладает меньшей чувствительностью при диагностике метастатического поражения. Эндосонография (трансректальное УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) используются для оценки глубины инвазии опухоли стенки прямой кишки, а МРТ также рассматривается как референтный метод для исключения метастазов в печень. Позитронно-эмиссионная томография применяется главным образом для выявления рецидивов КРР; при этом возможны ложноотрицательные результаты при муцинозных опухолях и ложноположительные — у пациентов, принимающих метформин, который усиливает накопление 18F-дезоксиглюкозы клетками кишечника.
Морфологическая верификация
С помощью гистологическое исследование подтверждают диагноз в большинстве случаев: около 85% опухолей представлены аденокарциномами различной степени дифференцировки. У около 20% пациентов выявляются низкодифференцированные или недифференцированные формы, ассоциированные с менее благоприятным прогнозом.
Скрининг КРР
Основной задачей скрининговых программ является выявление КРР на ранних стадиях, а также выявление и удаление полипов толстой кишки, относящихся к предраковым состояниям, прежде всего аденоматозных и зубчатых образований.
Для скрининга применяются несколько взаимодополняющих методов. Ведущую роль играет эндоскопическое обследование — колоноскопия, обладающая наивысшей чувствительностью и специфичностью в диагностике опухолевых поражений толстой кишки и одновременно с ее помощью возможно выполнить эндоскопическое удаление полипов. В качестве альтернативы или метода второй линии может использоваться сигмоскопия. Другим вариантом является исследование кала на скрытую кровь, предпочтительно с применением иммунохимического теста (FIT), реже — гваяковой пробы (gFOBT).
Лицам со средним, сопоставимым с общей популяцией риском развития заболевания, скрининг рекомендуется начинать с 50-летнего возраста независимо от пола. Возможны два подхода: ежегодное проведение FIT (допустимо также gFOBT) либо выполнение колоноскопии 1 раз в 10 лет. При выявлении скрытой крови в кале или полипа при сигмоидоскопии обязательным следующим этапом является полное колоноскопическое исследование. Пальцевое ректальное исследование не следует рассматривать как самостоятельный скрининговый метод из-за низкой диагностической чувствительности, однако оно остается важной частью стандартного клинического осмотра.
Для пациентов с повышенным риском КРР применяются индивидуализированные схемы наблюдения. К ним относятся лица после полипэктомии, которым колоноскопия проводится с интервалами, зависящими от количества и гистологического типа удаленных полипов, пациенты с семейным аденоматозным полипозом, а также родственники больных с синдромом Линча, соответствующие Амстердамским критериям II.
Дифференциально-диагностические ориентиры
При оценке клинической картины и результатов обследования необходимо учитывать ряд заболеваний и состояний, которые могут имитировать или сопровождать патологию толстой кишки. В диагностический поиск следует включать дивертикулит ободочной кишки, спаечную болезнь, а также язвенные поражения толстой кишки, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
Кроме того, требуется исключить инфекционные и неспецифические воспалительные колиты, другие опухолевые процессы кишечника, такие как лимфомы и нейроэндокринные новообразования. В дифференциальной диагностике также рассматриваются синдром солитарной язвы прямой кишки и заболевания аноректальной зоны, а именно геморроидальная болезнь (геморрой).
Дифференциальная диагностика КРР
При подозрении на патологию толстой кишки необходимо проводить разграничение с рядом заболеваний, имеющих сходные клинические проявления. В первую очередь в диагностический поиск относят дивертикулез ободочной кишки и геморроидальную болезнь, которые часто сопровождаются кровотечением и болевым синдромом.
Также следует учитывать инфекционные и неспецифические воспалительные колиты, способные вызывать нарушения стула, боль и системные проявления. Кроме этого, важно исключить другие опухолевые процессы кишечника, в том числе лимфомы и карциноидные (нейроэндокринные) опухоли.
Лечение КРР
При выборе тактики лечения ключевую роль играет тщательная оценка распространенности опухолевого процесса, прежде всего исключение отдаленного метастазирования и прорастания в соседние органы, не подлежащие радикальному удалению.
В большинстве случаев основным методом лечения является хирургическое вмешательство, выполняемое открытым или лапароскопическим доступом, с обязательным удалением регионарных лимфатических узлов. В отдельных ситуациях возможно применение эндоскопических методик: при выявлении рака, ограниченного полипом, может быть достаточно эндоскопической резекции, если достигнута полная микроскопическая радикальность и отсутствуют клинические признаки поражения регионарных лимфатических узлов.
Предоперационная терапия
Неоадъювантное лечение применяется у отдельных категорий пациентов с целью уменьшения объема опухоли, повышения резектабельности и снижения риска местного рецидива.
У больных раком прямой кишки тактика определяется стадией и подвижностью опухоли. При опухолях cT3 или cN1–2, которые при клинической оценке остаются подвижными, предпочтение отдают предоперационной лучевой терапии. В случае более распространенного процесса — при T3-опухолях, расцениваемых как клинически неподвижные, а также при стадии T4 — показано проведение комбинированной радиохимиотерапии, направленной на уменьшение опухолевой массы и снижение вероятности локального рецидива.
При распространенном КРР, когда планируется хирургическое удаление метастазов в печени или легких, на предоперационном этапе назначают системную противоопухолевую терапию с целью оптимизации результатов последующего хирургического вмешательства.
Хирургическое лечение
Ведущим методом терапии рака прямой и ободочной кишки остается хирургическое вмешательство, которое заключается в удалении пораженного сегмента кишечника вместе с опухолью и регионарными лимфатическими узлами. Операция может выполняться открытым способом, лапароскопически или с использованием роботизированных технологий.
При ранних формах заболевания — при отсутствии признаков поражения лимфатических узлов (cN0), высокой или умеренной степени дифференцировки опухоли (G1–2) и небольших размерах новообразования — допустимо проведение локального эндоскопического удаления. У части пациентов с раком прямой кишки, особенно при наличии серьезных противопоказаний к хирургическому вмешательству, в качестве альтернативы могут рассматриваться радикальная лучевая терапия либо сочетанная радиохимиотерапия.
Прогноз после операции в значительной степени определяется стадией опухолевого процесса на момент лечения. В рамках хирургической тактики также возможно выполнение резекции отдаленных метастазов, в первую очередь в печени или легких, при условии их резектабельности и удовлетворительного общего состояния пациента.
Дополнительное (адъювантное) лечение
При раке ободочной кишки адъювантная системная терапия показана пациентам с удовлетворительным или средним функциональным статусом при наличии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, что соответствует III стадии заболевания. Возможность проведения такого лечения также рассматривается у больных со II стадией (pN0) при наличии факторов неблагоприятного прогноза. К ним относят низкую степень дифференцировки опухоли (G3), недостаточное количество удаленных или исследованных лимфатических узлов (менее 12), а также повышенный риск, связанный с особенностями хирургического вмешательства, включая экстренную операцию, перфорацию опухоли, несостоятельность кишечного анастомоза или тяжелые послеоперационные инфекционные осложнения. Наиболее часто используются схемы на основе флуороурацила (5-ФУ) сочетанно с кальция фолинатом или капецитабином, нередко с добавлением оксалиплатина в различных схемах.
При раке прямой кишки адъювантная химиотерапия может быть назначена пациентам, которые не получали предоперационной лучевой терапии, при наличии показаний, аналогичных таковым для рака ободочной кишки.
Системное лечение распространенного КРР с метастатическим поражением
При КРР на стадии отдаленных метастазов основой терапии у пациентов с сохраненным функциональным статусом является системная противоопухолевая химиотерапия. В первой линии чаще применяются схемы на основе 5-ФУ в комбинации с иринотеканом или оксалиплатином, которые назначаются до достижения стабилизации заболевания, как правило в течение 4–6 мес. В последующих линиях лечения возможно применять таргетные препараты, включая афлиберцепт и бевацизумаб (ингибиторы ангиогенеза), а также цетуксимаб и панитумумаб — антагонисты рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Назначение последних возможно только при подтвержденном отсутствии активирующих мутаций в генах KRAS, NRAS и BRAF. До начала системной терапии обязательна молекулярно-генетическая оценка соответствующих экзонов генов KRAS и NRAS, а также статуса BRAF, поскольку выявленный молекулярный профиль определяет возможность применения биологических препаратов и имеет прогностическое значение; в частности, мутация BRAF V600 ассоциирована с неблагоприятным прогнозом.
При развитии опухолевых стенозов возможно паллиативное восстановление проходимости кишечника с помощью эндоскопического стентирования, а также деструкции опухолевой ткани лазером или аргоноплазменной коагуляцией. Однако в настоящее время при наличии показаний и возможности проведения общей анестезии предпочтение все чаще отдают формированию разгрузочной стомы или выполнению резекционного вмешательства.
При метастатическом поражении печени терапевтическая тактика может включать хирургическую резекцию очагов или их локальную деструкцию с использованием чрескожных методов термоабляции либо внутритуморального введения спирта или других склерозирующих веществ. В случае вовлечения сосудистых структур печени возможно применение высокоточной лучевой терапии с фокусированным пучком (радиохирургии). В отдельных ситуациях химио- или радиоэмболизация ветвей печеночной артерии используется как этап лечения, направленный на уменьшение выраженности опухолевого объема и последующее выполнение резекции печени.
Мониторинг КРР
После выполнения радикального хирургического вмешательства пациент нуждается в систематическом диспансерном наблюдении. В первые 3 года после операции рекомендуется врачебный осмотр с определением уровня раково-эмбрионального антигена (РЭА) каждые 3–6 мес. В дальнейшем, до достижения 5-летнего рубежа после лечения, контроль РЭА и клиническое обследование проводят с интервалом 6–12 мес.
Согласно рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology — ESMO), визуализационный контроль с помощью КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза показан каждые 6–12 мес в течение первых 3 лет после операции, а затем ежегодно до 5-го года наблюдения.
Эндоскопический контроль толстой кишки также является обязательным компонентом последующего наблюдения. Полную колоноскопию выполняют до операции либо не позднее чем через 6 мес после нее. Следующее исследование рекомендуется провести через 1 год после хирургического вмешательства, затем через 3 года (примерно через 4 года после операции) и еще раз через 5 лет (около 9 лет после операции). При выявлении патологических изменений, требующих более тщательного контроля, интервалы между исследованиями сокращают. Плановое колоноскопическое наблюдение прекращают по достижении пациентом 80-летнего возраста либо раньше, если сопутствующие заболевания существенно ограничивают ожидаемую продолжительность жизни.
Семейные формы КРР
Около 30% пациентов с КРР имеют отягощенный семейный анамнез, то есть как минимум один случай заболевания среди родственников. Существенное повышение риска развития КРР отмечается при наличии опухоли у двух и более родственников первой степени родства независимо от возраста манифестации заболевания, а также при выявлении КРР у одного родственника первой степени в возрасте младше 50 лет.
Пациентам из этих групп повышенного риска рекомендуется регулярное эндоскопическое наблюдение. Колоноскопию следует начинать с 40-летнего возраста и выполнять с интервалом в 5 лет. При выявлении полипов дальнейшая тактика определяется общими принципами ведения, однако даже после удаления образований, не требующих усиленного наблюдения, контрольное колоноскопическое исследование у этой категории пациентов рекомендуется проводить через 5 лет.
Профилактика КРР
Применение ацетилсалициловой кислоты в дозе около 300 мг/сут ассоциируется со снижением заболеваемости и летальности от КРР на 40–50%. Тем не менее ее рутинное применение с целью профилактики КРР не рекомендуется, поскольку соотношение потенциальной пользы и риска остается неоднозначным, прежде всего из-за вероятности нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В то же время доказано, что в определенной подгруппе пациентов — в возрасте 50–60 лет с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений — ожидаемая польза может превышать возможные риски.
Немедикаментозные профилактические меры также играют важную роль. Повышенное употребление пищевых волокон и молочных продуктов, а также регулярная физическая активность ассоциируются со снижением риска развития КРР.