Карцинома Меркеля

Содержание

Определение

Карцинома Меркеля (КМ) — это редкая, но агрессивная форма немеланомного рака кожи, характеризующаяся высоким метастатическим потенциалом.

Опухоль развивается из клеток Меркеля, расположенных в базальном слое эпидермиса, на границе дермы и эпидермиса. Эти клетки имеют синаптические контакты с афферентными нейронами 1-го типа и выполняют функцию механорецепторов, отвечающих за восприятие легкого прикосновения. Клетки Меркеля формируются в эмбриогенезе и сохраняются на протяжении всей жизни; новые клетки могут появляться только в ответ на повреждение кожи.

Общая заболеваемость КМ составляет около 3 случаев на 1 млн населения. Для сравнения, в США ежегодно регистрируют около 2000 новых случаев КМ, в то время как базальноклеточный рак кожи диагностируют у более чем в 4,3 млн случаев ежегодно (BS H.Y. et al., 2023).

Причины КМ

КМ может развиваться по двум основным механизмам:

• воздействие ультрафиолетового (УФ)-излучения — чрезмерное пребывание на солнце является одним из ключевых факторов риска;
• инфекция полиомавирусом клеток Меркеля — диагностируют у 50–80% пациентов с КМ. При этом вирус диагностируют в нормальных фибробластах кожи у 67–90% здоровых людей — как часть кожной микрофлоры. Полиомавирус клеток Меркеля встраивается в геном хозяина и экспрессирует большой опухолевый антиген (Large T-antigen), необходимый для репликации вируса и прогрессии клеточного цикла; малый опухолевый антиген (Small T-antigen) — усиливает функции большого антигена, взаимодействуя с белком FBXW7. Наличие полиомавируса клеток Меркеля ассоциировано с более низким риском рецидива заболевания.

Семейство Polyomaviridae, к которому принадлежит полиомавирус клеток Меркеля, состоит из небольших вирусов с двухцепочечной ДНК. В него входят и другие полиомавирусы, ассоциированные с кожными инфекциями у людей (полиомавирус триходисплазии спинулозы, полиомавирус человека 6 и полиомавирус человека 7) или заболеваниями других органов и систем (например JC-вирус, вызывающий заболевания центральной нервной системы у иммунокомпрометированных пациентов, включая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, гранулоклеточную нейропатию). На сегодняшний день полиомавирус клеток Меркеля является единственным онковирусом человека в семействе Polyomaviridae, однако причина такого особого статуса пока неизвестна (Siqueira S.O.M. et al., 2023).

Факторы риска КМ:

• КМ чаще диагностируют у иммуносупрессивных пациентов (до 10% всех случаев) — пациенты с ВИЧ имеют риск развития КМ в 13 раз выше, реципиенты трансплантатов — в 23,8 раза выше;
• половая принадлежность — мужчины;
• возраст старше 70 лет;
• длительное воздействие мышьяка;
• предыдущие случаи рака кожи;
• хронические воспалительные дерматозы.

КМ реже диагностируют у представителей азиатской, афроамериканской и латиноамериканской популяций (BS H.Y. et al., 2023).

Стадирование КМ

Стадирование КМ согласно 8-му изданию Руководства по стадированию рака Американского объединенного комитета по борьбе с раком (American Joint Committee on Cancer — AJCC) основано на системе TNM, которая учитывает следующее:

• T (tumor) — размер и инвазия первичной опухоли;
• N (nodes) — поражение регионарных лимфатических узлов (ЛУ);
• M (metastasis) — наличие отдаленных метастазов.

Эти параметры позволяют классифицировать опухоли I–IV стадии.

Первичная опухоль:

• Tx — опухоль не может быть измерена;
• T0 — первичная опухоль не диагностируется;
• Tis — опухоль in situ;
• T1 — опухоль ≤2 см в наибольшем измерении (соответствует I стадии);
• T2 — опухоль >2 см, но <5 см (II стадия);
• T3 — опухоль ≥5 см (III стадия);
• T4 — опухоль с вовлечением других органов, независимо от размера (IV стадия).

Регионарные ЛУ:

• N0 — отсутствуют признаки метастазов в ЛУ (клиническая стадия);
• N1A — метастазы в ЛУ размером 0,2–2 мм;
• N1B — метастазы >2 мм в ЛУ;
• N2 — наличие транзиторных метастазов в ЛУ;
• стадия IIIA — наличие метастазов подтверждено патоморфологически;
• стадия IIIB — метастазы диагностированы с помощью лучевой диагностики или клинически.

Метастатическое поражение ЛУ характерно только при III и IV стадиях.

Отдаленные метастазы (диагностируют только при IV стадии):

• M1A — метастазы в кожу, подкожную клетчатку или отдаленные ЛУ;
• M1B — метастазы в легкие;
• M1C — метастазы в другие висцеральные органы, кроме легких (BS H.Y. et al., 2023).

Симптомы КМ

КМ проявляется в виде быстрорастущего безболезненного узла на открытых участках кожи, особенно у пожилых людей. Локализация КМ — голова и шея (в 29% случаев), нижние (24%) и верхние конечности (21%). Поражения обычно фиксируются на фотооблученных участках, а в 19% случаев — на ягодицах или участках, минимально подверженных воздействию солнца (Siqueira S.O.M. et al., 2023). Цвет может варьировать от телесного до красно-синюшного. Часто характерны телеангиэктазии и блестящая поверхность поражения.

Реже диагностируют атипичные признаки КМ, такие как:

• диффузное гематомоподобное окрашивание;
• молочно-красные участки;
• изолированные ветвящиеся сосуды.

На ранних стадиях КМ может клинически напоминать:

• эпидермальную кисту;
• акнеформное поражение;
• сосудистую опухоль;
• укус насекомого;
• подкожный узел.

В запущенных случаях возможно развитие лимфаденопатии.

Учитывая неспецифичность клинической картины, установление диагноза КМ невозможно без проведения гистологического исследования (биопсии) (Gauci M-L. et al., 2022). Тем не менее в литературе указано, что в 89% случаев КМ сопровождается как минимум 3 признаками, соответствующими клинической мнемонике AEIOU:

• A — Asymptomatic (бессимптомное течение, отсутствие болезненности);
• E — Expanding rapidly (быстрое увеличение в размерах);
• I — Immunosuppression (иммунодефицитное состояние);
• O — Older than 50 years (возраст старше 50 лет);
• U — UV-exposed site on fair skin (локализация в области, подверженной УФ-облучению, у людей со светлой кожей).

Использование этой мнемоники может повысить настороженность клиницистов в отношении ранней диагностики КМ, особенно при наличии нескольких перечисленных факторов риска (BS H.Y. et al., 2023).

На момент установления диагноза у около 37% пациентов отмечают узловое заболевание, а  у 6–12% — метастатическое заболевание. У около 15% пациентов выявляют пораженный ЛУ без идентифицируемого поражения кожи, что, вероятно, отражает регрессию первичного очага.

Отдаленные метастазы чаще всего появляются в нерегионарных ЛУ, коже, костях, легких, плевре или печени, реже — в поджелудочной железе, надпочечниках, головном мозге, почках, подкожной клетчатке или мышцах. К редким местам метастазов относятся молочные железы, желудочно-кишечный тракт, яички, сердце, забрюшинное пространство и брюшина (Siqueira S.O.M. et al., 2023).

Диагностика КМ

При наличии подозрительных очагов кожи необходимо провести полный осмотр кожи и тела с последующей биопсией поражения.

Согласно рекомендациям Национальной комплексной онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network — NCCN), диагностика КМ должна включать следующие этапы:

• полный осмотр кожи и лимфатических узлов;
• биопсия опухоли с последующим гистологическим и иммуногистохимическим анализом;
• биопсия сторожевого ЛУ у пациентов без клинически увеличенных ЛУ, желательно до полного иссечения опухоли — для диагностики возможного метастазирования. При положительном сторожевом ЛУ требуется дополнительная визуализация. Пациенты с положительным сторожевым ЛУ должны быть направлены на лимфодиссекцию и/или адъювантную лучевую терапию (ЛТ);
• при наличии клинически подозрительных ЛУ — тонкоигольная аспирационная биопсия или открытая биопсия (Siqueira S.O.M. et al., 2023);
• визуализирующие методы (компьютерная томография (КТ), позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография (ПЭТ/КТ) с фтордезоксиглюкозой, меченной фтором-18 (18Ф-ФДГ), магнитно-резонансная томография (МРТ)) — по клиническим показаниям для определения стадии заболевания. При подозрении на отдаленные метастазы следует проводить тотальное сканирование организма, а при вовлечении головного мозга, позвоночника или костей — МРТ с контрастом соответствующей зоны (BS H.Y., et al., 2023).

Наиболее часто для получения материала используется тонкоигольная аспирационная биопсия как малоинвазивный метод. Образец следует подвергнуть окраске гематоксилином и эозином, иммуногистохимическому исследованию, с обязательным включением маркеров CK20 и TTF-1, а при необходимости — других маркеров. Оценка образца биопсии должна включать толщину опухоли, митотическую активность, характер роста клеток, наличие лимфоцитарной инфильтрации, признаки других злокачественных процессов. Учитывая метастатический потенциал КМ и возможность сочетания с другими опухолями, рекомендуется проводить биопсию всех подозрительных очагов.

Для детекции полиомавируса клеток Меркеля в опухолевой ткани применяют иммуногистохимический анализ, полимеразную цепную реакцию (ПЦР), гибридизацию ДНК in situ, секвенирование нового поколения.

На этапе первичной диагностики, особенно при дифференциации с другими кожными новообразованиями, может быть необходима дерматоскопия. Сегодня в литературе отсутствует достаточно информации о дерматоскопической картине КМ, однако молочно-красные участки или глобулы, полиморфные сосуды и нерегулярные линейные сосудистые структуры — могут указывать на агрессивный рост опухоли (Siqueira S.O.M. et al., 2023).

Дифференциальная диагностика КМ

Из-за отсутствия специфических признаков опухоль часто путают с другими кожными образованиями (базалиома, плоскоклеточный рак, меланома, кисты, доброкачественные опухоли) (BS H.Y. et al., 2023).

Лечение КМ

Подход к лечению зависит от стадии заболевания и может включать:

• хирургическое удаление опухоли с широкими краями резекции (с отступом 1–3 см от положительных краев);
• лучевую терапию (ЛТ) — в послеоперационном или адъювантном режиме. Пациентам, не подходящим для хирургического вмешательства или отказывающимся от него, рекомендована монотерапия лучевым методом;
• иммунотерапию — назначение ингибиторов PD-1/PD-L1 (например авелумаб) при метастатических формах;
• химиотерапию — в ограниченных случаях, обычно при резистентности к иммунотерапии.

При II стадии КМ рекомендовано иссечение карциномы с отступом 1–2 см от границы опухоли с последующей ЛТ. Для опухолей в области головы и шеи может применяться микрографическая хирургия по Моосу, предпочтительно после биопсии сторожевого ЛУ, чтобы избежать повреждения лимфатических сосудов (BS H.Y. et al., 2023).

При III стадии заболевания, если не диагностированы отдаленные метастазы, рекомендовано иссечение пораженных ЛУ с последующей ЛТ.

При наличии отдаленных метастазов (IV стадия) возможны ЛТ, иммунотерапия (предпочтительна), химиотерапия.

Согласно рекомендациям NCCN послеоперационная ЛТ показана при наличии одного или более из следующих факторов риска:

• положительные или близкие края резекции (<5 мм);
• локализация опухоли в области головы и шеи;
• иммунодефицит (например T-клеточная супрессия);
• крупный размер опухоли (>1 см);
• лимфоваскулярная инвазия;
• положительный сторожевой ЛУ.

Стандартная доза послеоперационной ЛТ составляет 50 Гр за 25 фракций, а при наличии макроскопических остатков опухоли может достигать 66 Гр (33 фракции).

При вовлечении ЛУ (включая микрометастазы) показано облучение области первичной опухоли и пораженной зоны лимфооттока. Доза составляет 46–50 Гр при микроскопическом поражении и 60–66 Гр при клинически выраженном заболевании. Стандартная доза — 2 Гр за сеанс. В случае неоперабельности (включая T4 опухоли с инвазией в кость, мышцу, хрящ или тяжелые сопутствующие заболевания) рассматривается радикальная ЛТ с дозой 60–66 Гр.

Гипофракционная ЛТ — это перспективный подход, который активно изучается при лечении КМ. Он предполагает облучение более высокими дозами за меньшее количество сеансов (например 8 Гр за 1–3 фракции). Однофракционная ЛТ (8 Гр × 1 сеанс) уже давно и безопасно применяется для лечения костных метастазов при других опухолях и сейчас находит применение и при КМ.

У пациентов с олигометастатическим заболеванием стереотаксическая фракционированная ЛТ может рассматриваться как удобная и менее токсичная альтернатива системной терапии для паллиативного лечения или дебалкинга опухоли.

Гипофракционная ЛТ также может применяться в послеоперационный период у пожилых или ослабленных пациентов, для которых стандартный курс ЛТ сопряжен с высоким риском токсичности или значительной временной нагрузкой. Особенно это актуально для пациентов с низким или умеренным исходным риском рецидива (Singh N. et al., 2024).

Иммунотерапия при КМ

Основной мишенью для иммунотерапии при КМ является путь PD-1/PD-L1. Также используются ингибиторы CTLA-4. Эти препараты в совокупности называются ингибиторами контрольных точек иммунного ответа:

• авелумаб (анти-PD-L1) — первый препарат, одобренный Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) для лечения КМ в 2017 г. Доза — 800 мг внутривенно каждые 2 нед. Рекомендуется предварительное введение парацетамола и антигистаминного препарата в первые 4 инфузии для предотвращения инфузионных реакций;
• пембролизумаб (анти-PD-1) — одобрен для лечения в 2018 г. Доза 200 мг каждые 3 нед или 400 мг каждые 6 нед;
• ретифанлимаб (анти-PD-1) — одобрен FDA в 2023 г. Доза — 500 мг внутривенно каждые 4 нед.

Несмотря на положительную динамику при применении иммунотерапии, у более 50% пациентов с метастатическим КМ рано или поздно фиксируется прогрессирование заболевания на фоне применения блокаторов PD-(L)1. Варианты лечения в этой ситуации ограничены, а четкие клинические рекомендации ныне отсутствуют.

На сегодняшний день комбинация ингибиторов CTLA-4 (ипилимумаб) и PD-1 (ниволумаб) является наиболее предпочтительным вариантом при резистентности к PD-(L)1-ингибиторам. Согласно результатам исследований, объективный ответ достигается у около 30% пациентов.

Для этой схемы характерны кожные (зуд, сыпь), гастроинтестинальные (диарея, колит), эндокринные (гипо- и гипертиреоз, гипофизит) побочные эффекты, гепатит и пневмонит.

Режим дозирования:

• стандартная схема — ипилимумаб 1 мг/кг массы тела + ниволумаб 3 мг/кг каждые 3 нед × 4 цикла, далее — монотерапия ниволумабом;
• альтернативная, менее применяемая схема — ипилимумаб 3 мг/кг массы тела + ниволумаб 1 мг/кг массы тела каждые 3 нед (Singh N. et al., 2024).

Согласно рекомендациям NCCN, после лечения КМ рекомендованы осмотр пациента каждые 3–6 мес в течение первых 3 лет, затем — каждые 6–12 мес. Контроль включает физикальный осмотр кожи и ЛУ. Пациентам с высоким риском (пожилой возраст, иммунодефицит) необходимо более частое наблюдение.

При локализованных рецидивах КМ возможно хирургическое удаление. При метастазах в ЛУ — лимфодиссекция, при метастазах за пределами ЛУ — рассмотрение химиотерапии.

Прогноз КМ

Общая выживаемость при локализованной стадии КМ составляет 75%, при регионарных метастазах — 61%, отдаленных метастазах — 24%. Метастатический потенциал при КМ составляет 33,3%.

Кроме того, КМ рецидивируют в 40% случаев, причем большинство рецидивов происходит в первые 2 года после установления диагноза (Singh N. et al., 2024).