Кардиотоксические осложнения лучевой терапии

Что такое кардиотоксические осложнения лучевой терапии?

По оценкам экспертов, лучевая терапия применяется у 20–55% больных онкологического профиля. Эффективность лучевой терапии достигается за счет угнетения пролиферации или индукции апоптоза раковых клеток. Одним из недостатков этого является облучение нераковых «здоровых» клеток, которые также подвергаются негативному воздействию.

Кардиотоксические осложнения лучевой терапии — это побочные явления лучевой терапии, проводимой в области грудной клетки, например при лечении онкологических заболеваний с локализацией в этой области: лимфомы Ходжкина, рака легкого, пищевода и молочной железы.

Лучевая терапия является важным компонентом лечения рака. Она может играть роль адъювантной, неоадъювантной, паллиативной, основной терапии. Лучевая терапия может сочетаться с химиотерапией или хирургическим лечением.

Возможны различные методы проведения лучевой терапии. Чаще всего она проводится в виде местного/регионального лечения внешним пучком, состоящим из фотонов, электронов, протонов или тяжелых частиц, но также может проводиться с помощью брахитерапии (когда герметичный источник излучения размещается рядом с мишенью) или системно с помощью негерметичных источников.

Повреждающие эффекты могут отмечаться и после доз всего 2 Гр, не существует «безопасной» дозы облучения сердца.

Высокие кумулятивные дозы облучения >30 Гр и высокие суточные дозы фракционирования облучения >2 Гр считаются повышающими риск развития кардиотоксических осложнений лучевой терапии.

При получении дозы >40 Гр повышен риск летального исхода после лучевой терапии.

Заболевания перикарда также чаще развиваются при получении доз >40 Гр.

Кардиотоксические осложнения лучевой терапии часто выявляют у молодых пациентов без традиционных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Кардиотоксические осложнения лучевой терапии: факторы риска

• Высокие дозы облучения;
• адъювантная терапия кардиотоксической химиотерапией (преимущественно применение антрациклинов, трастузумаба);
• облучение левой стороны грудной клетки;
• наличие ранее существовавших сердечно-сосудистых заболеваний;
• наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение, гиперлипидемия, мужской пол);
• более ранний возраст начала лучевой терапии.

Как проявляются кардиотоксические осложнения лучевой терапии?

Вследствие кардиотоксического воздействия лучевой терапии возможно развитие:

• перикардита и перикардиального выпота;
• ишемической болезни сердца (ИБС);
• различных аритмий;
• кардиомиопатии;
• дисфункции клапанов;
• сердечной недостаточности.

Когда развиваются кардиотоксические осложнения лучевой терапии?

В зависимости от сроков развития выделяют:

• краткосрочные кардиотоксические эффекты, развивающиеся во время или в течение нескольких недель после лечения (перикардит, перикардиальный выпот);
• долгосрочные побочные эффекты, развивающиеся через несколько месяцев или лет после лучевой терапии (ИБС, клапанные пороки сердца и сердечная недостаточность).

Почему возникают кардиотоксические осложнения лучевой терапии?

Кардиомиоциты являются стабильными клетками и поэтому относительно устойчивы к радиации.

Повреждение сердца при лучевой терапии происходит в первую очередь за счет образования свободных радикалов, преимущественно гидроксильных.

Свободные радикалы индуцируют образование провоспалительных цитокинов и реагируют с ДНК, вызывая разрыв цепей. Это ведет к нарушению правильной репликации и синтеза белка. Кроме того, терапевтические дозы радиации вызывают повреждение микрососудов миокарда, что приводит к структурным изменениям сердца вследствие воспаления перикарда, фиброза миокарда, дисфункции клапанов, фиброза проводящей системы сердца и повреждения эндотелия в коронарных сосудах. Повреждение, вызванное лучевой терапией, приводит к потере эндотелиальных клеток, хроническому воспалению, оксидативному стрессу и фиброинтимальной пролиферации. Гистологически эти бляшки богаты коллагеном и фибрином с минимальным содержанием липидов. Поражения часто затрагивают проксимальные сегменты коронарных артерий.

Острое воспаление перикарда приводит к перикардиту или перикардиальному выпоту. Возможно развитие хронического фиброза, приводящего к констриктивному перикардиту.

Возникает нарушение диастолической функции желудочков вследствие инфильтративного фиброза миокарда. Фиброз проводящей системы сердца ведет к развитию аритмий и блокад сердца. В течение нескольких лет после лучевой терапии эндотелий клапанов может разрушаться или фиброзироваться, это ведет к образованию клапанных стенозов или недостаточности. Повреждение эндотелия при лучевой терапии вызывает отложение фибрина и пролиферацию интимы сосудов сердца, что ведет к развитию и прогрессированию ИБС.

Повреждение сердца является дозозависимым, при этом более высокие дозы облучения вызывают более интенсивное повреждение.

Как проявляются кардиотоксические осложнения лучевой терапии?

Заболевания клапанов являются поздним осложнением. Фиброз, кальцификация и утолщение клапанов могут длительно быть бессимптомными. Возможно формирование как стеноза, так и недостаточности клапанов, преимущественно левой половины сердца. По оценкам экспертов, через 20 лет после лучевой терапии у пациентов наиболее часто выявляют митральную регургитацию (у около 50% всех пациентов), недостаточность аортального клапана, аортальный стеноз и легочную регургитацию. Также отмечается повышенный риск эндокардита у таких пациентов. Поражения клапанов могут развиваться при дозах >30 Гр.

Вследствие оксидативного стресса, повреждения ДНК и воспаления микрососудов происходит прогрессирующая потеря капиллярных сетей миокарда, что ведет к диффузному фиброзу миокарда, нарушению расслабления и наполнения желудочков (то есть диастолической сердечной недостаточности) и потенциально приводит к рестриктивной кардиомиопатии. В последующем развивается и систолическая сердечная недостаточность.

Тяжелую кардиомиопатию чаще выявляют при сочетании лучевой терапии с применением антрациклинов (даунорубицин, доксорубицин) или моноклонального антитела трастузумаба.

Риск развития кардиомиопатии значительно повышен при дозах облучения >30 Гр.

Токсическое воздействие на синоатриальный (СА) и атриовентрикулярный (АВ) узлы и проводящую систему сердца приводит к развитию аритмий. Необратимое повреждение сердечных узлов и блокада ветвей пучка Гиса могут проявиться через годы после завершения лечения.

На фоне лучевой терапии отмечается прогрессирование атеросклероза. Это связано с ускорением повреждения эндотелия сосудов вследствие воспаления. Течение атеросклеротического заболевания сердца может усугубляться дозами облучения всего 6 Гр. Чем более высокая доза, тем тяжелее течение заболевания. У пациентов, перенесших лучевую терапию в области грудной клетки, выявляют как прогрессирование ишемической болезни, так и повышение риска развития инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и летального исхода.

Кардиологические осложнения лучевой терапии: диагностика

Кардиологические осложнения лучевой терапии: симптомы

• Одышка;
• тахикардия;
• аритмичное сердцебиение;
• периферические отеки;
• боль в области сердца;
• головокружение;
• головная боль;
• синкопе;
• повышение артериального давления;
• артериальная гипотензия;
• немотивированная утомляемость;
• снижение толерантности к физическим нагрузкам.

Кардиологические осложнения лучевой терапии: признаки

В зависимости от развившихся осложнений при физикальном обследовании могут быть выявлены признаки аритмии, снижение или повышение артериального давления, сердечные шумы, отеки, цианоз.

Кардиотоксические осложнения лучевой терапии: диагностика

• Электрокардиография.
• Эхокардиография.
• Компьютерная томография (оценка кальциевого индекса).
• Магнитно-резонансная томография сердца (по оценкам экспертов, является лучшим методом исследования для оценки вызванного радиацией заболевания сердца, поскольку обеспечивает точную визуализацию анатомических структур, оценку функции сердца и характеристику миокардиальной ткани).
• Исследования перфузии миокарда.
• Нагрузочный стресс-тест (неинвазивный / инвазивный).
• Ангиография (неинвазивная, инвазивная).
• Уровень N-концевого пропептида натрийуретического гормона В-типа (NT-proBNP) в плазме крови.

Кардиотоксические осложнения лучевой терапии: лечение

Лечение кардиотоксических осложнений лучевой терапии включает медикаментозную терапию и чрескожные вмешательства. Отмечается повышение связанных с инвазивными процедурами рисков в связи с повреждением тканей вследствие облучения. Хирургическая реваскуляризация часто ограничена плохим заживлением, периоперационными осложнениями и повышенным риском летального исхода.

При поражении коронарных артерий чрескожная коронарная интервенция с использованием стентов с лекарственным покрытием и оптимизация медикаментозной терапии являются предпочтительными методами лечения по сравнению с аортокоронарным шунтированием.

Показаны коррекция факторов риска, модификация образа жизни.

Кардиотоксические осложнения лучевой терапии: профилактика

Методы снижения коллатерального облучения сердца:

• применение протонной терапии или терапии тяжелыми частицами (например ионами углерода);
• лечение в положении лежа на животе при терапии рака молочной железы, позволяющим молочной железе смещаться через отверстие в лечебном столе от тела, что снижает дозу облучения сердца и легких по сравнению с традиционным лечением в положении лежа на спине;
• техника задержки дыхания на глубоком вдохе, при которой пациентке с раком молочной железы предлагается задержать умеренно глубокий вдох, лежа на спине, чтобы увеличить наполнение легких, тем самым перемещая мишень на грудной стенке дальше от сердца; лечение проводится только тогда, когда легкие расправлены в соответствующее положение;
• при лечении рака легкого и пищевода, лимфомы Ходжкина, в некоторых случаях при раке левой молочной железы для минимизации дозы облучения сердца могут использоваться высококонформные методы лечения, такие как лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT).

Очень важно проводить скрининг пациентов, подверженных риску радиационно-индуцированной болезни сердца.

Всем пациентам перед началом лучевой терапии необходимо провести базовое комплексное эхокардиографическое обследование для выявления исходных сердечных аномалий.

Перед проведением лучевой терапии грудной клетки следует обеспечить адекватное лечение артериальной гипертензии, гиперлипидемии и сахарного диабета.

Если планируется сочетание лучевой терапии антрациклинами или трастузумабом, следует провести полное кардиологическое обследование, включая электрокардиографию и эхокардиографию.

Пациентам с нарушенной функцией сердца на исходном уровне следует тщательно оценить соотношение риск/польза в каждом конкретном случае.

В случаях отсутствия предшествующих сердечных аномалий следует проводить контрольную трансторакальную эхокардиографию каждые 5 лет.