Что такое гепатоэритропоэтическая порфирия?

Гепатоэритропоэтическая порфирия — это заболевание, развивающееся вследствие дефицита фермента уропорфириногендекарбоксилазы; аутосомно-рецессивная форма семейной поздней кожной порфирии (сПКП). Проявления гепатоэритропоэтической порфирии схожи с врожденной эритропоэтической порфирией: характерно формирование пузырей на коже. Заболевание при этом обычно развивается в младенчестве.

Гепатоэритропоэтическая порфирия: причины

Гепатоэритропоэтическая порфирия — очень редкая наследственная аутосомно-рецессивная порфирия.

Какова генетическая основа гепатоэритропоэтической порфирии?

Заболевание обусловлено генетическими мутациями в обеих копиях гена UROD человека.

Ген UROD кодирует фермент уропорфириноген декарбоксилазу (UROD), 5-й фермент в пути биосинтеза гема. У каждого родителя пациента должна быть мутация в одном из генов UROD и оба родителя должны передать эту мутацию своему ребенку через ДНК.

Это также означает, что у обоих родителей имеется сПКП.

Если оба родителя гетерозиготны по патогенному варианту гена UROD, то при зачатии каждый их ребенок имеет 25% вероятность наследования 2-аллельных патогенных вариантов гена UROD и развития гепатоэритропоэтической порфирии, 50% вероятность наследования одного патогенного варианта и развития сПКП и 25% вероятность не наследовать ни один из семейных патогенных вариантов. После выявления патогенных вариантов гена UROD у пораженного члена семьи возможно пренатальное и преимплантационное генетическое тестирование.

Гепатоэритропоэтическая порфирия: патогенез

Заболевание характеризуется дефицитом фермента уропорфириноген декарбоксилазы. У большинства заболевших отмечается выраженный дефицит этого фермента — его активность составляет <10% от нормы.

Такая низкая активность фермента приводит к аномальному накоплению специфических порфиринов и связанных с ними химических веществ в организме, особенно в костном мозге, эритроцитах, печени и коже.

Когда порфирины накапливаются в коже, они поглощают солнечный свет и переходят в возбужденное состояние (фотоактивация). Эта аномальная активация приводит к характерному повреждению кожи.

В связи с повышенным риском дефицита витамина D и развитием остеопороза, а также разрастанием костного мозга может отмечаться хрупкость костей.

Продолжительность жизни эритроцитов сокращается, что часто приводит к развитию гемолитической анемии. Синтез гема и гемоглобина фактически повышается, чтобы компенсировать укороченную продолжительность жизни эритроцитов, и сопровождается спленомегалией.

Гепатоэритропоэтическая порфирия: повреждение печени

Печень удаляет порфирины из плазмы крови и секретирует их в желчь. Накапливаясь в печени, порфирины могут вызывать токсическое повреждение печени.

Гепатоэритропоэтическая порфирия: диагностика

Клиническая картина заболевания, выраженность симптомов могут в значительной степени варьировать.

Гепатоэритропоэтическая порфирия: симптомы

Повышенная чувствительность кожи;
волдыри на коже после воздействия солнечного света;
рубцы;
гипертрихоз;
милии;
гипер- или гипопигментация;
гепатомегалия;
спленомегалия.

Патология обычно дебютирует в младенчестве или раннем детстве — в течение первых 2 лет жизни. В некоторых случаях может фиксироваться легкая форма, которая может оставаться недиагностированной до взрослого возраста. Течение заболевания в таком случае схоже с таковым поздней кожной порфирии (ПКП).

Характерно формирование болезненных волдырей на коже, подверженной воздействию солнца (фотосенсибилизация). Пораженные участки кожи могут покрываться рубцами и обесцвечиваться. Также могут фиксироваться анемия, гепатомегалия и спленомегалия.

Часто выраженность кожный поражений может быть такой, что развивается деформация и потеря черт лица и пальцев. Возможно инфицирование поврежденной кожи, что вызывает формирование рубцов и деформаций. Многократное воздействие солнца может привести к склеродермоподобным изменениям.

На открытых участках кожи, подвергающихся воздействию солнечного света, характерен гипертрихоз. Также могут фиксироваться коричневатый оттенок зубов (эритродонтия) и красноватый оттенок мочи.

Анемия может быть вызвана преждевременным разрушением эритроцитов (гемолизом). В таком случае могут возникать немотивированная усталость, бледность кожи, учащенное сердцебиение, похолодание кистей рук и стоп.

Гепатоэритропоэтическая порфирия: проявления заболевания у детей

Выраженная кожная светочувствительность обычно является первым признаком болезни. У младенцев может быть чрезвычайно чувствительная кожа, которая может шелушиться или покрываться волдырями при минимальном воздействии. Также часто отмечается покраснение кожи (эритема). Светочувствительность может быть тяжелой степени и приводить к формированию рубцов, эрозий и обезображиванию. Возможно развитие вторичных бактериальных поражений поврежденной кожи. Гипертрихоз также характерен на участках кожи, подверженных воздействию солнечного света. Зубы приобретают красновато-коричневый оттенок (эритродонтия). Возможно развитие анемии.

Дополнительные методы обследования

Определение уровня специфических порфиринов в плазме крови, моче и кале (плазма ↑ уропорфирин, гептакарбоксилпорфирин; моча ↑ уропорфирин, гептакарбоксилпорфирин; эритроциты ↑ цинк-протопорфирин);
выявление специфического пика флуоресценции плазмы крови — характерена флуоресценция разбавленной плазмы крови при нейтральном pH при пиковой длине волны 400–410 нм;
ДНК-тестирование для выявления специфических мутаций в генах UROD;
общий анализ крови;
общий анализ мочи;
биохимический анализ крови (характерна умеренная гипербилирубинемия, повышение уровня печеночных аминотрансфераз, гамма-глобулинов и тимоловой пробы).

Как диагностируют гепатоэритропоэтическую порфирию?

Диагноз устанавливается при повышении уровня порфиринов в моче (преимущественно уропорфирина и гептакарбоксилпорфирина), значительном повышении уровня цинк-протопорфирина в эритроцитах (обусловлено накоплением промежуточных продуктов метаболического пути, метаболизирующихся в протопорфирины) и/или биаллельными патогенными (или вероятно, патогенными) вариантами гена UROD, выявленными с помощью молекулярно-генетического исследования.

Гепатоэритропоэтическая порфирия: лечение

Ни одна схема лечения не способна восстановить уровень фермента уропорфириноген декарбоксилазы (UROD) у пациентов с гепатоэритропоэтической порфирией.

Лечение гепатоэритропоэтической порфирии преимущественно симптоматическое.

Лечение аналогично таковому ПКП:

регулярные флеботомии для снижения уровня порфиринов в печени;
терапия гидроксихлорохином в низких дозах;
устранение провоцирующих факторов (например алкоголя, перорального приема эстрогенов, перегрузки железом, курения и препаратов, индуцирующих цитохром P450); избегание и/или защита от солнечного света.

Избегание солнечного света включает ношение одежды с длинными рукавами и брючинами, сшитыми из двух слоев ткани или из светонепроницаемых материалов, широкополых шляп, перчаток и солнцезащитных очков. Солнцезащитные средства местного действия, как правило, неэффективны, но некоторые средства для загара с ингредиентами, повышающими выраженность пигментации, могут быть полезны. Рекомендуется также тонировка окон домов и автомобилей.

При тяжелой форме анемии могут быть показаны переливание крови и рекомбинантный эритропоэтин.

Дифференциальная диагностика

ПКП;
псевдопорфирия;
наследственная копропорфирия;
острая печеночная порфирия;
вариегатная порфирия;
эритропоэтическая протопорфирия.

Гепатоэритропоэтическая порфирия: осложнения

Анемия;
рубцы;
инфицирование кожных поражений;
склеродермоподобные изменения кожи;
гепатопатия.