Фокальная кожная (дермальная) гипоплазия

Содержание

Фокальная кожная (дермальная) гипоплазия (синдром Горлина — Гольца) — это аутосомно-доминантный синдром наследственного рака. Он характеризуется многочисленными базальноклеточными карциномами (БКК), а также скелетными, офтальмологическими и неврологическими аномалиями. Множественные новообразования диагностируются, начиная с детского возраста.

Распространенность синдрома Горлина — Гольца оценивается 1:40 000–60 000 человек. Заболевание поражает мужчин и женщин примерно в равном количестве (1:1,3). Хотя болезнь поражает все расы, только у 5% лиц афроамериканского и азиатского происхождения диагностируется синдром Горлина — Гольца (Spiker A.M. et al., 2023).

Причины фокальной кожной гипоплазии

Синдром Горлина — Гольца вызван мутациями в гене patched (PTCH), который кодирует трансмембранный рецептор, распознающий сигнальные белки sonic hedgehog protein (SHH). Диагностируется почти полная пенетрантность с переменной выраженностью. Мутации de novo составляют около 20–30% случаев фокальной кожной гипоплазии.

Симптомы фокальной кожной гипоплазии

У пациентов с синдромом Горлина — Гольца БКК могут появиться уже в младенчестве; однако средний возраст развития БКК — 20 лет. БКК чаще всего диагностируются на участках, подверженных воздействию солнечных лучей. Множественные БКК являются отличительной особенностью синдрома Горлина — Гольца, и БКК могут проявляться в виде классических полупрозрачных папул с телеангиэктазиями или могут напоминать акрохордоны (кожные метки). У 75–90% пациентов диагностируются поверхностные ямки на ладонях и подошвах — представляют собой доброкачественные папулы от красного до темно-коричневого или черного цвета, которые появляются к 10 годам у 30–65% пациентов и определяются у более чем 85% пациентов в возрасте старше 20 лет (Al-Jarboua M.N. et al., 2019).

В около 50% случаев заболевания диагностируются эпидермальные кисты и милиумы (маленькие подкожные узелки белого (реже желтого) цвета с четкими границами и выпуклой структурой).

Первоначальными признаками проявления фокальной кожной гипоплазии могут быть боль, отек челюсти, диагностика кист челюсти (одонтогенных кератоцист). Одонтогенные кератоцисты представляют собой кисты челюсти с характерной рентгенологической картиной, которые часто рецидивируют и поражают 85–90% пациентов, выявляются уже в возрасте 10 лет (Pol C.A. et al., 2013).

Вторым по распространенности злокачественным новообразованием при синдроме Горлина — Гольца является медуллобластома — с частотой около 5% и образуется в среднем в возрасте 2 лет. У пациентов могут диагностировать судороги, умственную отсталость и другие неврологические нарушения. Кальцификация серпа головного мозга, выявляемая на рентгенограммах, увеличивается с возрастом и поражает 65% пациентов в США, но редко проявляется клинически.

При фокальной кожной гипоплазии распространены скелетно-мышечные аномалии, которые диагностируются у 60–75% пациентов и часто являются врожденными.

Некоторые потенциальные скелетно-мышечные аномалии:

• раздвоенные или раздвинутые ребра (диагностируются у 35% пациентов);
• кифосколиоз (у 10–40% пациентов);
• выступы в лобной части;
• расщелина губы и неба (у 5% пациентов);
• сращение позвонков;
• воронкообразная грудная клетка;
• синдактилия и гипоплазия больших пальцев (Wong A. et al., 2024).

У 26% пациентов с фокальной кожной гипоплазией могут возникнуть офтальмологические нарушения:

• периокулярные БКК (имеют высокую частоту рецидивов и могут нарушать архитектуру век);
• гипертелоризм (диагностируется у 70% пациентов, представляет собой увеличение расстояния между медиальными углами глаз, возникающее в результате увеличения клиновидной кости, что приводит к аномальному межзрачковому расстоянию);
• дефекты поля зрения или снижение остроты зрения вследствие двусторонней миелинизации нервных волокон сетчатки);
• врожденная слепота;
• ретинобластома (наиболее распространенная злокачественная внутриглазная опухоль детского возраста, часто диагностируется в возрасте 1 года–3 лет) (Şereflican B. et al., 2017);
• врожденная катаракта (иногда связанная с дисгенезией переднего сегмента, поражает 3–8% пациентов);
• косоглазие (диагностируется у 10–20% пациентов, более распространены эзотропия и эзофория);
• колобомы сетчатки или колобомы радужной оболочки, сосудистой оболочки и зрительного нерва;
• кисты век (у 5–10% пациентов);
• микрофтальмия (у 1–2% пациентов);
• милиум (может развиваться под глазами и на лице у 30% пациентов);
• аномалии сетчатки (включают отслоение сетчатки, разрыв сетчатки, ретиношизис, эпиретинальную мембрану, макулярное отверстие и комбинированную гамартому сетчатки и пигментного эпителия сетчатки;
• редкие глазные проявления включают нистагм, врожденную глаукому, дефекты просветления радужной оболочки и субконъюнктивальные эпидермоидные кисты (Wong A. et al., 2024).

Также важно, что во время общей анестезии у пациентов с фокальной кожной гипоплазией может возникнуть глубокая брадикардия, что связано с фибромой сердца.

Диагностика фокальной кожной гипоплазии

Для диагностики заболевания необходимо наличие двух больших или одного большого и двух малых клинических критериев.

Основные критерии включают множественные (>2) БКК или 1 БКК в возрасте младше 20 лет, одонтогенные кератоцисты челюсти, подтвержденные гистологически, ладонные или подошвенные изъязвления, биламеллярную кальцификацию серпа головного мозга, раздвоенные/сросшиеся/развернутые ребра.

К малым критериям относятся медуллобластома, увеличение окружности головы, врожденные пороки развития (выпуклость лба, грубое лицо, расщелина губы/неба, умеренный или тяжелый гипертелоризм), другие аномалии скелета (деформация Шпренгеля, выраженная деформация грудной клетки, выраженная синдактилия пальцев), рентгенологические аномалии (перемычки турецкого седла, полупозвонков, сращение или удлинение тел позвонков, моделирование дефектов кистей и стоп или пламенеобразные просветы кистей и стоп), фибромы яичников и сердца (Shetty S. et al., 2023).

В следующих ситуациях рекомендовано генетическое тестирование на PTCH1:

• подтверждение диагноза у пациентов, у которых отсутствуют достаточные клинические диагностические критерии;
• прогностическое тестирование для пациентов из группы риска с больным членом семьи, но не отвечающим клиническим критериям;
• пренатальное тестирование, если есть известная семейная мутация.

Для диагностики и лечения БКК необходимо тщательное наблюдение у дерматолога. Пациенты детского возраста должны проходить ежегодный осмотр кожи у дерматолога до первой диагностированной БКК, а затем проходить скрининг не реже 1 раза в 6 мес. Взрослым следует проходить полную проверку кожи не реже 1 раза в 4 мес.

Учитывая риск развития медуллобластомы у педиатрических пациентов, рекомендовано проводить магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга (повторять ежегодно до достижения 8-летнего возраста, затем прекратить).

Кроме того, при фокальной кожной гипоплазии рекомендовано проводить:

• рентгенограммы челюсти ежегодно до появления первой кисты челюсти, затем каждые 6 мес до тех пор, пока кисты челюсти не исчезнут в течение 2 лет или пока пациенту не исполнится 21 год;
• рентгенографию позвоночника в возрасте 1 года и повторять при наличии симптомов или в соответствии с протоколом сколиоза каждые 6 мес, если диагностированы отклонения от нормы;
• ультразвуковое исследование (УЗИ) сердца (эхокардиографию) рекомендовано проводить педиатрическим пациентам для выявления фибром сердца;
• девушкам рекомендовано УЗИ органов малого таза в период менархе или в возрасте 18 лет для выявления фибромы яичников;
• важен ежегодный скрининг речи, зрения и слуха наряду с обычным скринингом развития у педиатрических пациентов.

Пациенты с синдромом Горлина — Гольца, не диагностированным в детстве, должны пройти базовую МРТ головного мозга, генетическую консультацию и, возможно, психологическую оценку, если это необходимо. Рентгенограмму челюсти следует повторять по мере необходимости для выявления симптомов, а пациентам с медуллобластомой в анамнезе следует проводить ежегодное неврологическое обследование. Беременные пациентки должны пройти медицинское обследование плода, учитывая риск развития гидроцефалии, микроцефалии и фибром сердца.

Лечение фокальной кожной гипоплазии

Для лечения пациентов с синдромом Горлина — Гольца необходим мультидисциплинарный подход.

Лечение БКК при этом синдроме является сложной задачей, учитывая количество новообразований. Эффективны такие методы терапии: электродесикация и выскабливание, криохирургия, хирургическое иссечение, микрографическая хирургия по Моосу или в сочетании с лечением CO₂-лазером.

Варианты местного лечения включают назначение 5% 5-флуороурацила, 5% имихимода или фотодинамической терапии.

Поверхностные БКК без поражения волосяных фолликулов лечат путем местного применения третиноина и 5-флуороурацила, наносимого на пораженные участки 2 раза в сутки. Также было предложено применение аналогов витамина А (изотретиноин).

Прогноз фокальной кожной гипоплазии

Ожидаемая продолжительность жизни при синдроме Горлина — Гольца существенно не изменяется. Необходимо регулярное обследование пациента с фокальной кожной гипоплазией у специалистов (дерматолога, невролога и одонтолога). Пациентам рекомендуется избегать чрезмерного пребывания на солнце, а также любых форм радиации (рентгеновского, компьютерного томографа и лучевой терапии), учитывая присущую им склонность к развитию злокачественных новообразований (Wong A. et al., 2024).