Фенилкетонурия

Содержание

Что такое фенилкетонурия?

Фенилкетонурия (ФКУ) — это врожденное нарушение метаболизма, чаще всего вызываемое миссенс-мутациями в гене, кодирующем фенилаланингидроксилазу (ФАГ). Этот фермент катализирует гидроксилирование фенилаланина для получения тирозина.

ФКУ относится к классу аминоацидопатий.

При ФКУ характерны повышенный уровень фенилаланина и сниженный уровень тирозина в плазме крови.

При этом при рождении ребенка внешне не выявляют отклонений, а первые признаки заболевания развиваются через несколько месяцев. Эти признаки могут включать затхлый («мышиный») запах кожи и мочи, светлую кожу, экзему, судороги, тремор и гиперактивность.

Какой тип наследования ФКУ?

Существует более 1000 мутаций, приводящих к развитию ФКУ.

Тип наследования — аутосомно-рецессивный.

Это означает, что дети получают по 1 копии мутировавшего гена, вызывающего ФКУ, от каждого родителя во время зачатия. В большинстве случаев родители являются носителями гена, но не имеют симптомов патологии.

Как часто диагностируют ФКУ?

Заболеваемость ФКУ колеблется в зависимости от географического региона в диапазоне 1/15 000–1/4000 живорождений.

Причины ФКУ

Мутации в гене, кодирующем ФАГ, приводят к резкому снижению активности или полному отсутствию этого фермента. Также для реакции гидроксилирования фенилаланина в тирозин необходим кофактор тетрагидробиоптерин, который связывается с каталитическим доменом ФАГ.

Патофизиология ФКУ обусловлена повышенным уровнем фенилаланина и его метаболитов (кетокислоты, фенилпирувата).

Также определенную роль играет снижение уровня тирозина, поскольку эта аминокислота является важным предшественником 3 катехоламиновых нейротрансмиттеров: дофамина, норадреналина и адреналина. Тирозин также является предшественником пигмента кожи, меланина.

Для больных с ФКУ характерен светлый цвет кожи и волос, поскольку снижение уровня тирозина приводит к снижению синтеза меланина.

Нейродегенерация, характерная для ФКУ, вероятно, связана с повышенным окислительным стрессом и измененным метаболизмом нейротрансмиттеров, снижением синтеза церебрального белка.

Типы ФКУ

Тяжесть заболевания варьирует и зависит от типа.

Самая тяжелая форма ФКУ называется классической. Фермент, необходимый для расщепления фенилаланина, при этом отсутствует. Это приводит к повышенному уровню фенилаланина, который может вызвать серьезное повреждение головного мозга.

Менее тяжелые типы ФКУ. При легкой или умеренной форме сохраняется активность фермента, поэтому уровень фенилаланина не такой высокий, что приводит к меньшему риску значительного повреждения головного мозга.

Диагностика ФКУ

Как выявить ФКУ?

Основа диагностики — проведение неонатального скрининга.

Однако легкие формы ФКУ у новорожденных могут остаться невыявленными в случае, если новорожденный не употреблял белок.

Также невыявленные случаи могут отмечаться при выписке матери и новорожденного из роддома до проведения скрининга.

Симптомы и признаки ФКУ становятся более выраженными при отсутствии лечения.

ФКУ: симптомы

• задержка развития;
• микроцефалия;
• гипопигментация — светлый цвет кожи, волос, глаз;
• поведенческие расстройства;
• гиперактивность;
• расстройства психического здоровья;
• судороги;
• затхлый запах кожи и мочи;
• сыпь, экзема.

ФКУ: в каком возрасте проявляется?

Первые признаки ФКУ обычно развиваются через несколько месяцев после рождения ребенка.

Лабораторная диагностика ФКУ

Основа диагностики — скрининг ФКУ, с помощью которого определяется молярное соотношение Phe/Tyr на бумажном фильтре капли крови (из укола в пятку) методом тандемной масс-спектрометрии. Этот тест обычно проводится через 1 или 2 дня после рождения.

При выявлении ФКУ на скрининге проводятся дополнительные тесты для подтверждения диагноза, включая дополнительные анализы крови и мочи.

Генетическое тестирование — микрочиповое генотипирование для однонуклеотидных полиморфизмов проводится для определения статуса носительства вариантов ФКУ. Знание статуса носительства необходимо для будущих родителей при планировании семьи: если оба являются носителями варианта ФКУ, существует 25% вероятности рождения ребенка с ФКУ.

ФКУ: лечение

Принципы лечения:

• соблюдение диетической терапии;
• мониторинг уровней фенилаланина и тирозина в плазме крови;
• оценка потенциальных когнитивных нарушений.

Диетотерапия при ФКУ

При ранней диагностике классической ФКУ основу лечения составляет пожизненная диета, направленная на поддержание низкого уровня фенилаланина и адекватного потребления тирозина. Диета с низким содержанием фенилаланина, как правило, эффективна для профилактики наиболее серьезных когнитивных нарушений из-за высокого уровня фенилаланина. Тем не менее, диетическая терапия при ФКУ связана с дефицитом селена, меди, магния и цинка. При развитии микроэлементозов может потребоваться их коррекция — прием диетических добавок, содержащих соответствующие микроэлементы.

Диета при ФКУ должна сочетаться с приемом специализированных диетических добавок для обеспечения потребности в белке, не содержащем фенилаланин.

Какие продукты нельзя есть при ФКУ?

При ФКУ важно избегать всех продуктов с высоким содержанием белка, таких как:

• молоко;
• яйца;
• сыр;
• орехи;
• соевые продукты (соевые бобы, тофу, темпе и соевое молоко);
• фасоль и горох;
• мясо (птица, говядина, свинина и любое другое);
• рыба;
• диетические газированные напитки и продукты, содержащие подсластитель аспартам.

Картофель, зерновые и овощи можно употреблять в ограниченном количестве.

На сегодня разрабатываются перспективные препараты для лечения ФКУ. Сапроптерин дигидрохлорид, синтетическая форма тетрагидробиоптерина, способствует снижению уровня фенилаланина при некоторых генетических вариантах ФКУ. В исследованиях также установлено, что сапроптерин дигидрохлорид обусловливает улучшение функции головного мозга у некоторых пациентов с ФКУ.

В настоящее время проводятся исследования возможности заместительной терапии пегвалиазой, которая разрушает фенилаланин. Препарат разрешен к применению только у взрослых, его эффективность изучается.

Заместительная ферментная терапия фенилаланин гидроксилазой невозможна вследствие нестабильности данного фермента.

Женщинам детородного возраста с ФКУ должно быть проведено консультирование о преимуществах строгой диетической терапии как на этапе планирования, так и в период беременности. Диетотерапия в этот период особенно важна, поскольку неблагоприятные последствия для плода повышенного материнского уровня фенилаланина в период беременности могут возникнуть независимо от того, есть ли у плода вариант ФКУ или нет.

Лицам с ФКУ необходимо пожизненное лечение. Взрослым с ФКУ, прекратившим диетотерапию в подростковом возрасте, следует вернуться к диете. Это может способствовать улучшению умственной деятельности и поведения, а также снижает риск дальнейшего повреждения центральной нервной системы вследствие высокого уровня фенилаланина.

На сегодня не существует генной терапии ФКУ, в то же время проводятся исследования ее возможности.

Чем опасна ФКУ?

Заболевание опасно прогрессирующим повреждением головного мозга, задержкой неврологического развития, развитием психических нарушений.

Прогноз

Обычно ранняя диетическая терапия эффективна, но в ряде случаев, несмотря на ее проведение, фиксируются когнитивные нарушения.

Дифференциальная диагностика

• Нарушения обмена тирозина.
• Альбинизм.
• Задержка неврологического развития.
• Микроцефалия.