Что такое эритропоэтическая протопорфирия

Эритропоэтическая протопорфирия — это наследственное заболевание, приводящее к накоплению протопорфиринов в эритроцитах, что вызывает острую болезненную светочувствительность. Патология обусловлена мутацией феррохелатазы, конечного фермента в цикле биосинтеза гема. Заболевание обычно проявляется в раннем детстве развитием характерных кожных симптомов, плачем ребенка при воздействии яркого солнечного света.

Повторные фототоксические реакции в конечном итоге приводят к утолщению кожи и возникновению восковидных рубцов на лице. У небольшого числа пациентов накопление протопорфиринов в печени приводит к циррозу и печеночной недостаточности. Начало заболевания во взрослом возрасте фиксируется редко.

Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу.

В то же время возможна приобретенная форма, при которой клоны клеток с мутировавшей феррохелатазой размножаются на фоне миелодиспластического или миелопролиферативного синдрома.

Эритропоэтическая протопорфирия: причины

Эритропоэтическая протопорфирия вызвана мутацией гена феррохелатазы, расположенного на 18-й хромосоме. Феррохелатаза — конечный фермент цикла биосинтеза гема, который присоединяет Fe²⁺ к протопорфирину IX для формирования гема. При заболевании уровень фермента значительно снижается. Низкая активность феррохелатазы отмечается в костном мозге, лимфоцитах, ретикулоцитах, печени, фибробластах кожи и др. Соответственно, у пациентов с эритропоэтической протопорфирией накапливается значительное количество протопорфирина в эритроцитах, плазме крови, печени и коже.

Под воздействием света молекула протопорфирина возбуждается и отдает свою энергию кислороду, что приводит к формированию свободных радикалов, перекисному окислению липидов, которые вызывают повреждение кожи.

Также при этом активируются система комплимента и хемотаксис нейтрофилов.

Заболевание является 3-м по распространенности видом порфирии у взрослых и самым распространенным — у детей.

Эритропоэтическая протопорфирия: патогенез

Эритропоэтическая протопорфирия развивается вследствие дефицита фермента феррохелатазы, участвующего в заключительном этапе биосинтеза гема. Недостаточная активность фермента феррохелатазы приводит к повышенному накоплению протопорфирина, не содержащего Fe²⁺ или других металлов, в частности цинка (то есть безметаллового протопорфирина). При эритропоэтической протопорфирии основным источником повышенной продукции протопорфирина в эритроцитах и плазме крови являются ретикулоциты костного мозга. Состояния, увеличивающие выраженность эритропоэза, могут приводить к повышенному продуцированию протопорфиринов костным мозгом.

Острая фаза проявляется видимым повреждением эндотелия поверхностных сосудов дермы. Однако в хронической фазе фиксируются повторные эпизоды повреждения мелких сосудов и отложение специфического гиалинового материала в стенке кровеносных сосудов как верхних, так и сосочковых дермальных сосудистых сплетений. Иммунофлуоресцентное исследование визуализирует отложение иммуноглобулина G.

Накопление протопорфирина в печени обусловливает развитие гепатопатии. Поскольку протопорфирин выделяется с желчью, при значительном его количества возможно развитие холестаза.

При электронной микроскопии определяется фрагментированная базальная мембрана, покрытая тонкими фибриллярными волокнами, которые пронизывают соединительнотканную оболочку капилляров и выходят за пределы стенки сосуда.

Эритропоэтическая протопорфирия: диагностика

Эритропоэтическая протопорфирия: клиническая картина

Заболевание проявляется болезненной светочувствительностью в раннем детстве. Клинические проявления не зависят от пола. У детей с эритропоэтической протопорфирией может быть ошибочно диагностирован первичный ангионевротический отек и аллергическая реакция.

Эритропоэтическая протопорфирия: фоточувствительность и повреждение кожи

Кожные проявления впервые развиваются в раннем младенчестве или детстве в виде светочувствительности вскоре после воздействия солнечного света. Характерны интенсивное жжение, покалывание и зуд кожи, подверженной воздействию солнца, особенно носа, щек и тыльной поверхности кистей рук. За этими симптомами могут следовать покраснение, отек или побледнение, которые длятся от нескольких минут до нескольких дней.

Жалобы при эритропоэтической протопорфирии могут возникать уже через несколько минут пребывания на солнце.

Папуловезикулы, геморрагическая сыпь могут формироваться после длительного пребывания на солнце. В некоторых случаях может развиваться лихорадка. Повторное воздействие света приводит к повреждению ногтей, экхимозам, петехиям, гиперпигментации, возникновению небольших рубцов на лице и вертикальных бороздок на губах, гиперкератоза на тыльных поверхностях кистей. Может фиксироваться гипертрихоз. Кожные проявления разнообразны и, в первую очередь, это связано со степенью инсоляции (например симптомы менее выражены зимой).

Важно, что повреждение кожи может развиваться даже при воздействии солнечного света через стекло или при покрытии кожи тонкой синтетической тканью. Кроме того, повреждения кожи могут возникать и под воздействием интенсивного солнечного света. Характерна легкая ранимость кожи.

В то же время при эритропоэтической протопорфирии могут отсутствовать объективные признаки повреждения кожи и фиксироваться только субъективные ощущения (жжение кожи, зуд, покалывание) после воздействия солнечного света.

У детей с эритропоэтической протопорфирией повышен риск формирования желчных камней.

Протопорфириновая гепатопатия, представляющая собой холестатическую форму заболевания печени, является серьезным и редким осложнением эритропоэтической протопорфирии. Ее чаще диагностируют у пациентов с высоким уровнем протопорфиринов и она проявляется острыми симптомами — желтухой, тошнотой и рвотой, болью в правом подреберье. Выраженность кожных проявлений при гепатопатии увеличивается из-за повышенного накопления порфиринов. На поздних стадиях гепатопатии при высоком уровне протопорфирина в плазме крови может развиться периферическая нейропатия.

Из-за избегания солнечного света у лиц с эритропоэтической порфирией повышен риск развития дефицита витамина D, что приводит к остеопорозу.

Возможно развитие микроцитарно-гипохромной анемии.

При осмотре может быть выявлена гепатомегалия.

Диагноз эритропоэтической протопорфирии следует рассматривать у любого больного с острой светочувствительностью без формирования пузырей.

Какие методы обследования применяют для диагностики эритропоэтической протопорфирии?

Специфический скрининговый тест заключается в измерении общего уровня протопорфирина в плазме крови с последующим фракционированием. Нормальный уровень общего протопорфирина в эритроцитах составляет 80 мкг/дл. При эритропоэтической протопорфирии фиксируется превышение уровня протопорфирина в 5–50 раз по сравнению с нормой.

Обычно выявляется более высокая доля безметаллового протопорфирина в эритроцитах, а не цинкосодержащего протопорфирина.

Уровень порфирина в моче нормальный.

Учитывая наличие семейной мутации и генетической гетерогенности, показано молекулярно-генетическое исследование.

Также рекомендуются:

общий анализ крови;
биохимический анализ крови с определением функции печени;
анализ на уровень витамина D;
ультразвуковое исследование органов брюшной полости;
исследование минеральной плотности костной ткани;
биопсии печени для исключения других причин хронического заболевания печени.

Эритропоэтическая протопорфирия: лечение

Пациентам следует избегать солнечного света или флуоресцентного освещения. Выходя на улицу, пациенты должны носить защитную одежду и шляпы с широкими полями и находиться в тени. Также важно использовать солнцезащитный крем с высоким показателем SPF. Рекомендуется отражающие солнцезащитные средства на основе диоксида цинка или оксида титана. Окна автомобилей и домов должны быть оснащены защитными тонированными стеклами. В операционных следует использовать светофильтры для защиты пациента, особенно при длительных хирургических операциях, таких как трансплантация печени у лиц с гепатопатией.

Эритропоэтическая протопорфирия: медикаментозная терапия

Афамеланотид, синтетический аналог альфа-меланоцитстимулирующего гормона, обычно увеличивает выраженность пигментации кожи и уменьшает выработку цитокинов и свободных радикалов. Препарат вводится в дозе 16 мг подкожно в форме имплантата с контролируемым высвобождением, особенно в летний сезон.

Бета-каротин также способствует повышению толерантности к солнечному свету и применяется в дозах 30–300 мг/сут для взрослых и 30–150 мг/сут для детей.

Другие меры фотозащиты включают узкополосную фототерапию УФ-В-излучением и пероральный прием цистеина.

Также показан дополнительное применение кальция и витамина D (1000 мг кальция в сутки с 800 МЕ витамина D в сутки) для профилактики остеопороза в связи с необходимостью избегать солнечного света.

При острых болевых эпизодах показаны нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), холодные компрессы, а в тяжелых случаях — опиоиды.

При прогрессирующей гепатопатии применяют гемин (для снижения уровня порфиринов в плазме крови), плазмаферез, урсодезоксихолевую кислоту, холестирамин, витамин E (400 МЕ), при анемии — препараты железа.

Трансплантация печени является методом выбора при тяжелой форме протопорфириновой гепатопатии или у больных с развивающимся циррозом печени.

Трансплантация костного мозга может проводиться сочетанно с трансплантацией печени для предотвращения рецидива эритропоэтической протопорфирии.

Дифференциальная диагностика

Фототоксическая лекарственная реакция.
Вакциниформная гидроа (Hydroa Vacciniforme).
Солнечная крапивница.
Полиморфная фотодерматодермия.
Дискоидная красная волчанка.

Эритропоэтическая протопорфирия: осложнения

Протопорфириновая гепатопатия;
цирроз печени;
печеночная недостаточность;
периферическая нейропатия;
дыхательная недостаточность;
лихенизация (лихенификация) кожи;
потеря лунул ногтей;
дефицит витамина D;
остеопороз.