Дефицит протеина С

Что такое дефицит протеина С?

Дефицит протеина С — это редкое заболевание, характеризующееся снижением активности протеина С, сериновой протеазы плазмы крови, участвующей в регуляции свертывания крови.

Протеин С синтезируется в печени. Активная форма протеина С, активированный протеин С (АПС), оказывает мощное антикоагулянтное действие. Низкий уровень протеина С приводит к чрезмерному формированию тромбов (тромбофилии). Развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови или венозной тромбоэмболии может быть начальным проявлением этой патологии.

Выделяют наследственный и приобретенный дефицит протеина С.

По оценкам экспертов, гетерозиготный дефицит протеина С фиксируется у 0,5% населения в целом.

Почему возникает дефицит протеина С?

Врожденный дефицит протеина С обусловлен мутациями в гене PROC. Известно более 160 мутаций гена PROC, которые могут приводить к снижению уровня протеина С (тип I) или формированию измененной молекулы протеина С со сниженной активностью (тип II).

При I типе отмечается значительное снижение синтеза протеина С (количественный дефект). При II типе протеин С синтезируется в нормальном количестве, в то же время нарушена вторичная структура его белковой молекулы, ее стабильность и, соответственно, функциональная активность.

Наследственный дефицит протеина С — аутосомно-доминантное заболевание. Мутации в одной копии гена у гетерозигот вызывают незначительный дефицит протеина С, тогда как у лиц с гомозиготными мутациями развивается тяжелый дефицит протеина С.

Причины приобретенного дефицита протеина С:

• терапия варфарином;
• дефицит витамина К;
• тяжелое нарушение функции печени;
• тяжелая форма бактериальной инфекции у детей.

Что происходит при дефиците протеина С?

Протеин C — это витамин K-зависимая протеаза, циркулирующая в плазме крови в низких концентрациях и играющая ключевую роль в регуляции тромбина.

Уровень протеина C повышается в периоды от рождения до 6 мес и полового созревания. Протеин C активируется, образуя АПС посредством взаимодействия с тромбином и тромбомодуллином. АПС обусловливает антикоагулянтный эффект, поскольку ингибирует факторы свертывания V и VIII. АРС также блокирует выделение эндотелиальными клетками ингибитора активатора плазминогена-3 и таким образом стимулирует лизис тромба. Дефицит протеина C и, следовательно, активность АПС приводят к неспособности инактивировать факторы свертывания и контролировать продукцию тромбина.

Протеин С играет роль в регуляции воспаления и обусловливает цитопротекторные свойства.

Вариабельность риска тромботических событий у носителей мутаций протеина C может быть вызвана неполной пенетрантностью гена, влиянием окружающей среды или генетическими факторами.

Варфарин-индуцированный некроз кожи развивается в связи с тем, что при применении высоких доз варфарина уровень протеина С снижается значительно быстрее, чем витамин K-зависимых прокоагулянтных факторов. Таким образом развивается гиперкоагуляционное состояние.

Диагностика дефицита протеина С

Как проявляется дефицит протеина С? Основное проявления этого состояния — рецидивирующие тромбозы.

Признаки и симптомы дефицита протеина С зависят от степени его тяжести.

Тяжелый дефицит протеина С, обусловленный врожденными гомозиготными мутациями, проявляется у новорожденных вскоре после рождения. Так могут развиваться синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания и молниеносная пурпура.

В дальнейшем фиксируются рецидивирующие эпизоды молниеносной пурпуры, которые могут быть спровоцированы инфекцией, травмой или хирургическим вмешательством.

У пациентов с умеренно тяжелой формой дефицита протеина С симптомы могут отсутствовать до подросткового возраста. Зачастую отмечаются рецидивирующие венозные тромботические осложнения: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Также возможно развитие церебральных тромбоэмболий.

У лиц с гетерозиготным дефицитом протеина С и легкой формой дефицита активности протеина С выраженность симптомов может варьировать от бессимптомного течения до рецидивирующих тромбозов, приводящих к посттромботическому синдрому. У пациентов могут развиваться тромбоз глубоких вен, ТЭЛА, ишемический инсульт. Важно, что у женщин даже с незначительным дефицитом протеина С существует высокий риск тромботических осложнений, связанных с беременностью.

Варфарин-индуцированный некроз кожи может развиваться у пациентов с гетерозиготной патологией и дефицитом протеина С. Характеризуется тромбозом сосудов кожи с развитием ее некрозов.

Дополнительные методы обследования

• Коагулограмма (может фиксироваться укорочение активированного частичного тромбопластинового времени);
• иммуноферментный анализ (ИФА) и хромогенные тесты для определения уровня активности протеина C;
• мутационный анализ гена PROC.

Средняя концентрация протеина C в плазме крови у нормального доношенного ребенка составляет 40 МЕ/дл, повышаясь примерно до 60 МЕ/дл к возрасту 6 мес. Нормальный диапазон активности протеина C у здоровых взрослых составляет 65–135 МЕ/дл.

Классификация форм дефицита протеина С представлена в таблице.

При выявлении дефицита протеина С рекомендуется также пройти обследование ближайшим родственникам больного.

Лечение дефицита протеина С

Дефицит протеина C поддается лечению путем восполнения протеина C концентратом. В неонатальный период можно также применять введение свежезамороженной плазмы. Также могут быть показаны антикоагулянты — высокоинтенсивная терапия варфарином или низкомолекулярным гепарином.

Беременным с дефицитом протеина С рекомендуется терапия низкомолекулярным гепарином в период беременности и в течение нескольких недель после родоразрешения.

Женщинам с дефицитом протеина С не следует применять комбинированные оральные контрацептивы и заместительную гормональную терапию эстрогенами.

Дифференциальная диагностика

• Мутация фактора V Лейдена;
• дефицит протеина S;
• дефицит антитромбина;
• мутация протромбина G20210A.

Прогноз

У новорожденных с тяжелым дефицитом протеина С прогноз неблагоприятный.

Развитие рецидивирующих тромботических событий у лиц с легкой и умеренной формой дефицита может обусловливать ожирение, сопутствующие воспалительные заболевания.

Чем опасен дефицит протеина С?

Возможно развитие осложнений как и самой патологии, так и используемых методов лечения.

Осложнения собственно заболевания:

• тромбоз глубоких вен;
• посттромботический синдром.
• венозные трофические язвы.

Дефицит протеина С в период беременности связан с высоким риском тромботических осложнений у матери, материнской летальности, невынашивания беременности и мертворождения.

Осложнения лечения

• Терапия свежезамороженной плазмой крови может привести к перегрузке жидкостью и летальному исходу.
• Применение свежезамороженной плазмы крови и концентрата протеина С связано с риском передачи вирусных инфекций.
• Также трансфузионная терапия связана с риском развития иммунных реакций.
• Длительная антикоагулянтная терапия повышает кумулятивную вероятность тяжелых кровотечений (например разрыв кист яичников с последующим тазовым кровотечением).