Определение

Бронхолегочная дисплазия — это хроническое заболевание легких, преимущественно развивающееся у недоношенных новорожденных. Бронхолегочная дисплазия является наиболее распространенной формой хронической респираторной патологии у детей, нуждающихся в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и/или длительной кислородной терапии.

Частота развития бронхолегочной дисплазии напрямую связана со степенью незрелости легочной ткани. Наивысший риск заболевания отмечается у детей с экстремально низким гестационным возрастом. Крайняя недоношенность (гестационный возраст менее 28 нед) признана ведущим фактором риска формирования бронхолегочной дисплазии (Dankhara N. et al., 2023).

Согласно результатам исследования, среди новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (<1500 г) частота бронхолегочной дисплазии составляет 40–68%.

Дополнительные факторы риска заболевания:

мужской пол;
низкая масса тела для гестационного возраста;
задержка внутриутробного роста;
европеоидная раса;
семейный анамнез бронхиальной астмы.

Термин «бронхолегочная дисплазия» был впервые предложен У.Х. Нортвей (W.H. Northway) и соавт. в 1967 г. для описания хронического повреждения легких у недоношенных новорожденных, перенесших респираторный дистресс-синдром (РДС), после которого развивалась тяжелая дыхательная недостаточность (ДН). Таким пациентам была необходима ИВЛ с высокими уровнями давления и концентрации кислорода. Первоначально заболевание рассматривалось как следствие баротравмы и кислородной токсичности. Такая форма болезни получила название «классической», или «старой» бронхолегочной дисплазии.

За последние десятилетия неонатальная помощь существенно изменилась. Внедрение заместительной терапии сурфактантом, щадящих режимов ИВЛ и антенатального применения глюкокортикостероидов значительно повысило выживаемость недоношенных, включая очень недоношенных детей. Однако, несмотря на совершенствование интенсивной терапии, частота бронхолегочной дисплазии не снизилась. Напротив, абсолютное число пациентов с бронхолегочной дисплазией увеличилось вследствие роста выживаемости детей с экстремально низким гестационным возрастом (Dankhara N. et al., 2023).

Повышение выживаемости глубоко недоношенных детей привело к изменению клинико-морфологических характеристик заболевания. В 1999 г. А.Дж. Джоуб (A.J. Jobe) ввел термин «новая» бронхолегочная дисплазия для обозначения современного варианта хронического заболевания легких у недоношенных (Sahni M. et al., 2023).

Причины бронхолегочной дисплазии

Бронхолегочная дисплазия является многофакторным заболеванием, формирование которого обусловлено совокупным воздействием пренатальных и постнатальных факторов, влияющих как на организм матери, так и на незрелые легкие недоношенного ребенка (Thebaud B. et al., 2020).

Бронхолегочная дисплазия характеризуется:

хроническим воспалением легочной ткани;
повреждением незрелых структур легких;
нарушением альвеоляризации (уменьшение числа и упрощение строения альвеол);
нарушением формирования и роста легочной сосудистой сети (Dankhara N. et al., 2023).

В основе заболевания лежит задержка нормального развития легких с формированием структурной и функциональной незрелости дыхательной системы.

Пренатальные факторы риска развития бронхолегочной дисплазии:

отсутствие антенатальной профилактики кортикостероидами — недостаточная стимуляция созревания легочной ткани плода повышает риск ДН после рождения;
курение матери — приводит к хронической внутриутробной гипоксии и нарушению развития легких. Воздействие никотина нарушает альвеоляризацию, ангиогенез и нормальную дифференцировку клеток легочной ткани, что создает предпосылки для формирования хронической патологии;
гестационная гипертензия, преэклампсия — сопровождается нарушением формирования плацентарной сосудистой сети, уменьшением продукции плацентарных факторов роста, подавлением экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и увеличением выраженности окислительного стресса;
задержка внутриутробного развития;
хроническая или острая гипоксия плода;
внутриутробные инфекции, включая хориоамнионит (воспаление плодных оболочек и/или плаценты) — воспалительная реакция может инициировать внутриутробное повреждение легочной ткани. Колонизация микроорганизмами рода Ureaplasma является фактором риска преждевременных родов и хориоамнионита, а также возможным предиктором бронхолегочной дисплазии;
генетическая предрасположенность — предполагается участие генов, регулирующих воспалительный ответ и ангиогенез;
врожденные аномалии, приводящие к гипоплазии легких — например, диафрагмальная грыжа или другие пороки развития.

Постнатальные факторы риска развития бронхолегочной дисплазии:

незрелость легочной ткани — недостаточная альвеоляризация и незавершенное формирование сосудистой сети;
дефицит белка и энергии — ухудшает репаративные процессы и рост легочной ткани;
ИВЛ — баро- и волюмотравма усугубляют воспаление и повреждение альвеол;
кислородная токсичность. Повреждающее действие гипероксии обусловлено формированием активных форм кислорода, которые вызывают пероксидацию липидов мембран; повреждают белки, ферменты и нуклеиновые кислоты; индуцируют апоптоз и некроз клеток; активируют воспалительный ответ. Дисбаланс между прооксидантными и антиоксидантными системами приводит к развитию окислительного стресса, который рассматривается как важный компонент патогенеза бронхолегочной дисплазии;
инфекция и сепсис — системный воспалительный ответ повышает степень тяжести повреждения легких (Sahni M. et al., 2023).

К основным механизмам вентиляционно-индуцированного повреждения легких относятся:

баротравма — повреждение легких вследствие избыточного давления в дыхательных путях;
волюмотравма — повреждение легких из-за перерастяжения альвеол чрезмерным дыхательным объемом. Риск повреждения легких значительно возрастает, если сумма функциональной остаточной емкости (ФОЕ) и дыхательного объема превышает общую емкость легких (ОЕЛ);
ателектравма — повреждение легких при повторяющемся спадении и раскрытии альвеол;
биотравма — воспалительный ответ легочной ткани на механическое воздействие. При использовании повреждающих режимов ИВЛ происходит некроз клеточных мембран, высвобождение провоспалительных медиаторов и активация врожденного иммунного ответа. В результате в легких и системном кровотоке повышаются уровни цитокинов — интерлейкин-1β (IL-1β), интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли-α (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α), интерлейкин-10 (IL-10), макрофагальный воспалительный белок-2 (MIP-2) и интерферон-γ (Interferon gamma — IFN-γ). Воспалительная реакция может обусловливать развитие синдрома системного воспалительного ответа и в тяжелых случаях — полиорганной недостаточности (Dankhara N. et al., 2023).

Патогенез бронхолегочной дисплазии

Морфологически для «старой» бронхолегочной дисплазии характерны выраженные структурные повреждения легких, такие как:

некротизирующий бронхиолит;
повреждение крупных дыхательных путей;
утолщение стенок легочных артерий;
диффузная эмфизема;
интерстициальный и перибронхиальный фиброз;
кистозные изменения легочной паренхимы.

Патология «новой» бронхолегочной дисплазии обусловлена сложным взаимодействием 2 ключевых процессов: задержки нормального развития легких, повреждения и последующей репарации легочной ткани.

ИВЛ у недоношенных новорожденных может вызывать:

интерстициальное утолщение;
альвеолярную инфильтрацию воспалительными клетками;
эндотелиальную и эпителиальную дисфункцию;
нарушение альвеолярно-капиллярного барьера;
повышение сосудистой проницаемости и отек легких.

По сравнению с классической формой, «новая» бронхолегочная дисплазия морфологически характеризуется:

меньшей выраженностью фиброза;
более равномерным расширением альвеол;
отсутствием выраженной метаплазии эпителия дыхательных путей;
недоразвитием легочной микрососудистой сети.

Ключевым морфологическим признаком является упрощение альвеолярной структуры — уменьшение числа альвеол при увеличении их размеров. Это сопровождается:

снижением общей площади газообмена;
нарушением септации альвеол;
аномальным развитием легочной сосудистой сети;
повышением содержания эластической ткани (Dankhara N. et al., 2023).

Симптомы бронхолегочной дисплазии

Клиническая картина бронхолегочной дисплазии варьирует от умеренных респираторных нарушений до тяжелой формы хронической ДН с необходимостью продолжительной интенсивной терапии.

К основным клиническим проявлениям бронхолегочной дисплазии относят:

тахипноэ;
втяжение межреберных промежутков;
участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания;
экспираторные хрипы;
признаки хронической ДН.

При выраженном интерстициальном отеке легких выраженность симптомов ДН может увеличиваться. У некоторых пациентов формируется зависимость от кислорода в течение длительного времени (Sahni M. et al., 2023).

Диагностика бронхолегочной дисплазии

Диагностика бронхолегочной дисплазии основывается на сочетании клинических критериев, данных лабораторных и инструментальных методов исследования (табл. 1).

Таблица 1. Консенсусное определение Национального института здоровья США (National Institutes of Health — NIH) для диагностики бронхолегочной дисплазии и оценки степени тяжести

Гестационный возраст
<32 нед	≥32 нед
Время оценки	36 нед постменструального возраста (ПМВ) или день выписки из стационара	>28 дней и <56 дней жизни или день выписки из стационара
Лечение кислородом >21% в течение ≥28 дней
Легкая степень бронхолегочной дисплазии	Дыхание комнатным воздухом в 36 нед ПМВ / при выписке	Дыхание комнатным воздухом на 56-й день жизни ребенка / при выписке
Умеренная степень бронхолегочной дисплазии	Потребность <30% O₂ в 36 нед ПМВ / при выписке	Потребность <30% O₂ на 56-й день жизни ребенка / при выписке
Тяжелая степень бронхолегочной дисплазии	Потребность ≥30% O₂ и/или вентиляция с положительным давлением в 36 нед ПМВ / при выписке	Потребность ≥30% O₂ и/или вентиляция с положительным давлением на 56-й день жизни ребенка / при выписке

Лабораторные методы — анализ газового состава артериальной крови (возможна гипоксемия, гиперкапния и метаболический или респираторный ацидоз).

Инструментальная диагностика:

пульсоксиметрия — проводится непрерывно для поддержания целевых показателей сатурации кислорода;
транскутанное мониторирование CO_₂ — для динамической оценки вентиляции и контроля гиперкапнии;
рентгенография органов грудной клетки — можно диагностировать уменьшение объема легких, гиперинфляцию, участки ателектаза, интерстициальные отек или эмфизему;
компьютерная томография высокого разрешения;
скрининг легочной гипертензии. Младенцы со среднетяжелой и тяжелой формой бронхолегочной дисплазии должны проходить скрининг на легочную гипертензию в 36 нед с помощью эхокардиографии (Sahni M. et al., 2023).

Дифференциальная диагностика бронхолегочной дисплазии

Дифференциальная диагностика бронхолегочной дисплазии проводится с заболеваниями, которые могут проявляться хронической ДН, изменениями на рентгенограмме органов грудной клетки (табл. 2).

Таблица 2. Дифференциальная диагностика бронхолегочной дисплазии

Заболевание	Отличительные признаки
Ателектаз легких	Локальное или сегментарное спадение легочной ткани; рентгенологически — уменьшение объема пораженного участка с медиастинальным смещением; обычно обратимое при устранении причины.
Пневмония	Острый инфекционный процесс с лихорадкой, повышением уровня маркеров воспаления, инфильтративными изменениями на рентгенограмме; течение, как правило, острое, а не хроническое.
Легочная гипертензия	Может быть как осложнением бронхолегочной дисплазии, так и самостоятельным состоянием; проявляется признаками перегрузки правых отделов сердца; диагностируют с помощью эхокардиографии.
Трахеомаляция	Динамическая обструкция дыхательных путей вследствие слабости хрящевого каркаса трахеи; ее выраженность увеличивается при выдохе; диагноз подтверждают с помощью бронхоскопии.
Интерстициальная эмфизема легких	Чаще развивается на фоне ИВЛ; рентгенологически — линейные или пузырчатые участки просветления в интерстиции; может осложнять течение бронхолегочной дисплазии или предшествовать ее развитию.

Лечение бронхолегочной дисплазии

Принципы лечения бронхолегочной дисплазии:

нутритивная поддержка. Недоношенные дети с бронхолегочной дисплазией имеют повышенные энергетические потребности, обусловленные усиленной работой дыхания и необходимостью восстановления легочной ткани. Энергетическая потребность: 140–150 ккал/кг/сут, потребность в белке: 3,5–4 г/кг/сут. Предпочтительным источником питания является грудное молоко. Для повышения калорийности грудного (материнского или донорского) молока можно использовать коммерческие фортификаторы. Согласно результатам исследования, профилактическое внутримышечное введение витамина А (3 раза в нед в течение 4 нед, начиная с первых дней жизни) снижает риск развития бронхолегочной дисплазии приблизительно на 7%;
ограничение объема жидкости. С целью профилактики интерстициального отека легких общий объем жидкости обычно ограничивают до 120–150 мл/кг/сут в зависимости от степени тяжести респираторных нарушений. Ограничение жидкости может способствовать улучшению газообмена, однако доказательная база такой практики остается ограниченной;
минимизация вентилятор-ассоциированного повреждения. Предпочтение отдается неинвазивной вентиляции легких, если это клинически возможно. При инвазивной ИВЛ необходимо применять стратегии ограничения баро- и волюмотравмы. Доказано, что ранняя экстубация ассоциирована со снижением частоты развития бронхолегочной дисплазии;
минимизация кислородной токсичности. Целевой диапазон SpO_₂ составляет 88–94%.

Фармакологическая терапия бронхолегочной дисплазии

Для уменьшения выраженности воспаления, улучшения механики легких, снижения потребности в ИВЛ назначают системные глюкокортикостероиды. Рекомендовано назначать системные глюкокортикостероиды преимущественно младенцам с тяжелой бронхолегочной дисплазией, зависимым от ИВЛ и высоких концентраций кислорода.

На практике назначают низкие дозы дексаметазона или гидрокортизона, однако оптимальный препарат и режим дозирования окончательно не определены. Рутинное использование ингаляционных кортикостероидов для профилактики бронхолегочной дисплазии в настоящее время не поддерживается достаточной доказательной базой (Hennelly M. et al., 2021).

В лечении бронхолегочной дисплазии также назначают:

тиазидные или петлевые диуретики. Они могут временно улучшать механику легких, особенно у пациентов с нарастающей потребностью в положительном давлении в конце выдоха (Positive end expiration pressure — PEEP);
бронходилататоры — для снижения сопротивления дыхательных путей, улучшения податливости легких. Тем не менее их рутинное применение при бронхолегочной дисплазии не рекомендуется ввиду отсутствия доказательств улучшения долгосрочных исходов. Назначение бронходилататоров оправдано при острых эпизодах бронхоконстрикции, преимущественно у более старших детей с сохраняющейся ДН (Sahni M. et al., 2023).

Прогноз бронхолегочной дисплазии

Бронхолегочная дисплазия является хроническим заболеванием, последствия которого могут сохраняться после выписки из стационара и прослеживаться во взрослом возрасте.

Вероятность повторной госпитализации пациента в течение 1-го года жизни достигает до 50%.

При бронхолегочной дисплазии повышен риск развития:

реактивных заболеваний дыхательных путей;
бронхиальной астмы;
эмфиземы;
бронхиолита, вызванного респираторно-синцитиальным вирусом.

У части пациентов сохраняется хроническая обструкция дыхательных путей и повышенная бронхиальная реактивность.

Бронхолегочная дисплазия оказывает влияние не только на дыхательную систему, но и на общее развитие ребенка. У младенцев с очень низкой массой тела при рождении и бронхолегочной дисплазией чаще отмечаются:

задержка физического роста;
нарушение нейропсихического развития;
задержка формирования крупной и мелкой моторики;
задержка речевого развития.

Эти последствия обусловлены сочетанием хронической гипоксемии, системного воспаления, длительной госпитализации и сопутствующих осложнений недоношенности.

Кроме того, младенцы с бронхолегочной дисплазией имеют высокий риск развития сердечно-легочных осложнений:

легочной гипертензии;
легочного сердца;
системной артериальной гипертензии.

Cогласно результатам исследования, распространенность легочной гипертензии при бронхолегочной дисплазии составляет около 20%, а при тяжелой форме бронхолегочной дисплазии может достигать 40%. Легочную гипертензию диагностируют у 8–25% новорожденных с экстремально низкой массой тела (<1000 г) и бронхолегочной дисплазией, что ассоциировано с неблагоприятным прогнозом (Sahni M. et al., 2023).