Болезнь Ниманна — Пика

Содержание

Болезнь Ниманна — Пика (БНП) — это лизосомальная болезнь хранения, вызванная дефицитом кислотной сфингомиелиназы (КСМ), которая катализирует гидролиз сфингомиелина (СМ) до церамида и фосфохолина. В результате СМ и его липиды-предшественники начинают накапливаться в лизосомах, главным образом в макрофагах. Насыщенные липидами макрофаги откладываются в печени, селезенке, легких и головном мозге, вызывая гепатоспленомегалию, цитопению, легочные заболевания и неврологические симптомы (Thrum A. et al., 2020).

Исторические данные

Немецкий педиатр Альберт Ниманн (Albert Niemann) описал первого пациента с БНП в 1914 г. у еврейского младенца ашкенази, у которого диагностировали массивную гепатоспленомегалию и быстро прогрессирующее нейродегенеративное течение, приведшее к летальному исходу в возрасте 18 мес.

В 1927 г. Людвиг Пик (Ludwig Pick) проанализировал сообщения о младенцах с быстро прогрессирующими нейродегенеративными расстройствами и охарактеризовал заболевание, описанное ранее Ниманном, как уникальную клиническую единицу, отличную от болезни Гоше. Хотя он описал этот новый синдром как «липоидно-клеточную спленомегалию», в последующие годы он стал более известен как БНП. 20 лет спустя ученые сообщили о первых взрослых пациентах с БНП типа В — двух швейцарских братьях с массивной гепатоспленомегалией и без неврологических отклонений, которые умерли в возрасте 29 и 33 лет.

В 1934 г. Емст Кленк (Ernst Klenk) идентифицировал липид, накапливающийся при БНП, как СМ, что привело к раннему предположению, что это заболевание вызвано отсутствием фермента, который катализирует деградацию СМ (Schuchman E.H. et al., 2018).

Классификация БНП

БНП классифицируют на 4 подтипа:

• тип А — известен как инфантильная нейровисцеральная форма с очень низкой активностью КСМ и обычно приводит к летальному исходу в возрасте младше 3 лет. Тип А поражает детей и приводит к неврологическому дефициту и нарушению роста;
• тип В — менее тяжелая форма заболевания, характеризуется вариабельными висцеральными симптомами (гепатоспленомегалия, тромбоцитопения и интерстициальное заболевание легких) и минимальным неврологическим поражением;
• тип С — имеет гетерогенную клиническую картину и включает системное неврологическое и психиатрическое поражение. Часто тип С диагностируют у взрослых, но заболевание может развиться в любом возрасте. Раннее начало БНП проявляется в виде желтухи новорожденных, гепатоспленомегалии или изолированной спленомегалии. Эти симптомы предшествуют неврологическому поражению. У около 50% взрослых пациентов с БНП может проявляться без гепатоспленомегалии или с минимальной ее выраженностью. Наличие изолированной спленомегалии у пациентов с неврологическими или психиатрическими заболеваниями свидетельствует в пользу БНП;
• тип Е — менее распространенный вариант БНП, который развивается в зрелом возрасте. Наиболее распространенными неврологическими проявлениями БНП являются задержка когнитивного или моторного развития в детском возрасте, вертикальный супрануклеарный паралич взора, атаксия, дизартрия, дисфагия и дистония (Eskes E.C.B. et al., 2020).

Распространенность БНП А и В типов 1:250 000 человек. Распространенность болезни высока среди евреев ашкенази (1:40 000 человек). Распространенность БНП типа С 1:150 000 человек. Тип С чаще диагностируют у франко-акадцев в Новой Шотландии (Bianconi S.E. et al., 2020).

Причины БНП

БНП наследуют по аутосомно-рецессивному типу, это означает, что для проявления заболевания необходимо наличие мутаций в обеих копиях гена — от каждого родителя.

БНП A и B типов вызваны мутациями в гене фосфодиэстеразы сфингомиелина 1 (sphingomyelin phosphodiesterase 1 — SMPD1). Эти мутации приводят к значительному снижению активности КСМ. На сегодня идентифицировано более 180 различных мутаций в этом гене.

Фермент КСМ содержится в основном в лизосомах и расщепляет СМ до церамида и фосфохолина. При КСМ СМ и его липиды-предшественники накапливаются в лизосомах и вызывают клеточные повреждения. Существует более 180 мутаций гена SMPD1. При некоторых из этих мутаций активность фермента КСМ сохраняется на уровне 30% от нормальной, то есть фермент работает неполностью, но все же сохраняет часть своей функции. Аллельная гетерогенность ответственна за большую часть вариабельности тяжести между типами А и В. Возможные типы мутаций включают замены аминокислот (миссенс), сдвиги рамки считывания (фреймшифт), преждевременные стоп-кодоны (нонсенс) и удаления участков ДНК (делеции).

Тип мутаций, который диагностируют чаще, зависит от региона.

БНП C типа вызывается мутациями в двух генах: NPC1 (находится на 18-й хромосоме) и NPC2 (находится на 14-й хромосоме). Мутации в этих генах приводят к аномальному или дефектному образованию белков, которые нарушают движение липидов из клеток, что приводит к их накоплению внутри клеток (Xu Y. et al., 2019).

БНП С типа классифицируется на тип С1 и тип С2. Это зависит от того, в каком гене произошла мутация: NPC1 (известно более 30 различных мутаций) или NPC2. В около 95% случаев диагностируют БНП тип С1.

Белки NPC1 и NPC2 содержатся в поздних эндосомах и лизосомах и участвуют в транспорте и внутриклеточной мобилизации холестерина и стеринов. Потеря функции белков NPC1 и/или NPC2 блокирует выход холестерина из лизосом, что приводит к избыточному накоплению холестерина в лизосомах. Такое накопление токсично и вызывает повреждение клеток и органов (Bajwa H. et al., 2023).

По времени появления симптомов БНП классифицируется как неонатальное, раннее детское (возраст младше 2 лет), позднее детское (2–6 лет), ювенильное (6—15 лет) и подростковое/взрослое (возраст старше 15 лет) (Thurm A. et al., 2020).

Симптомы БНП

БНП A типа обычно диагностируют в первые 3 мес жизни. У ребенка диагностируют увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия) и задержку роста. К возрасту 1 года появляются неврологические симптомы, такие как замедление психомоторного развития и утрата приобретенных навыков. У всех пациентов с этим типом болезни есть характерный признак — вишнево-красное пятно на глазном дне. К сожалению, дети с БНП А типа редко доживают до старшего возраста.

БНП B типа обычно диагностируют в школьном возрасте. БНП В типа имеет более легкое течение, чем БНП А типа. У пациентов диагностируют гепатоспленомегалию, интерстициальное заболевание легких, которое приводит к рецидивирующим инфекциям дыхательных путей, тромбоцитопению и замедленный рост костей. У около ¹/₃ пациентов также диагностируют вишнево-красное пятно на глазном дне и неврологические симптомы (Bajwa H. et al., 2023).

БНП типа C может развиться в любом возрасте, хотя чаще всего его диагностируют у детей. Клинические проявления (таблица) включают атаксию, дистонию, супрануклеарный паралич взора, дисфонию, дисфагию, умственную отсталость, периферическую нейропатию, кататонию и тремор, а также поражения печени и легких (Geberhiwot T. et al., 2018).

Диагностика БНП

При подозрении на БНП A или B типов необходимо исследовать образец крови пациента и измерить активность КСМ в лейкоцитах. В случае низкой активности фермента необходимо дополнительное генное тестирование для оценки заболевания.

При БНП C типа необходимо взять биопсию кожи и окрасить специальным красителем «филиппин» для измерения активности фермента. Для поиска генов, вызывающих заболевание C типа, рекомендовано ДНК-тестирование.

После подтверждения диагноза необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

• печень — периодический контроль показателей печеночных ферментов в плазме крови, эластография печени или биопсия печени — в случае тяжелого заболевания печени;
• легкие — необходимо периодически проводить спирометрию, при интерстициальном заболевании легких — компьютерную томографию (КТ);
• гематологические показатели — определение уровня тромбоцитов в плазме крови, измерение объема селезенки при ультразвуковом сканировании (УЗИ);
• сердечно-сосудистая система — определение уровня холестерина ЛПВП и холестерина ЛПНП в плазме крови;
• нервная система — полный неврологический осмотр при каждом приеме пациента;
• глаза — офтальмоскопия (фундоскопия) для поиска вишнево-красного пятна на макуле. Обследование рекомендовано проводить каждые 6 или 12 мес;
• проводить спирометрию и тест на непереносимость физических нагрузок;
• проводить аудиометрию каждые 12 мес;
• оценка боли и усталости, функции глотания;
• определение тяжести заболевания — измерить количество СМ и его производных, маркеры клеточной поверхности и внутриклеточные маркеры макрофагов и оксистеролов в плазме крови (Bajwa H. et al., 2023).

Лечение БНП

БНП А и В типов не поддается лечению. Основу лечения составляет поддерживающая терапия. Важно поддерживать низкий уровень липидов в плазме крови с помощью приема статинов и контролировать показатели функции печени. В случае тромбоцитопении и эпизодов кровотечения рекомендовано переливание препаратов крови. Пациентам с интерстициальной болезнью легких необходима кислородная поддержка. Ферментозаместительная и генная терапия находится на этапе клинических исследований и в перспективе может стать основным методом лечения (ldosari M.H. et al., 2019).

При БНП С типа — основным методом лечения также является поддерживающая терапия. При неврологических симптомах рекомендована физиотерапия, назначение анальгетиков при боли. На сегодня назначение миглустата — ингибитора синтазы глюкозилцерамида эффективно при БНП и болезни Гоше, поскольку препарат способствует снижению выработки глюкоцереброзида. Препарат одобрен для применения в Европе, Канаде и Японии, но пока не одобрен в США (Pineda M. et al., 2018).

Прогноз БНП

Прогноз для БНП А типа — заболевание в большинстве случаев приводит к летальному исходу, и больные дети вряд ли доживают до возраста 4 лет.

Прогноз для БНП В типа — дети могут дожить до ранней взрослой жизни. Но у них развивается множество осложнений, поэтому качество жизни не такое хорошее.

Прогноз для БНП С типа — зависит от времени возникновения заболевания. Если болезнь поражает младенцев, шансы на выживание после 5 лет очень малы. Если же заболевание проявляется в возрасте старше 5 лет, то пациенты могут дожить до 20 лет. Но у каждого пациента прогноз несколько отличается в зависимости от тяжести и формы заболевания (Chen K-J. et al., 2018).