Болезнь Канавана

Содержание

Болезнь Канавана (болезнь Канавана — ван Богарта — Бертрана) — это аутосомно-рецессивное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое относится к группе генетических расстройств, известных как лейкодистрофия (Hoshino H. et al., 2014). Это редкая неврологическая наследственная патология, которая характеризуется отеком и губчатой дегенерацией белого вещества головного мозга, начинается в младенчестве и приводит к летальному исходу.

Болезнь Канавана впервые была описана В. Канаваном (V. Canavan) в 1931 г. и была выделена в качестве отдельного заболевания И. Бертраном (I. Bertrand) и Ван Богартом (Van Bogaert) в 1949 г.

Болезнь Канавана часто диагностируют у евреев-ашкеназов, но ее описывали и в других группах населения. Частота носительства среди евреев-ашкеназов составляет 1:37 — 1:57 человек. Распространенность болезни Канавана — 1:6000 — 1:14 000 (Bokhari M.R. et al., 2023).

Причины болезни Канавана

Болезнь Канавана — это наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутацией гена ASPA на 17-й хромосоме. Этот ген отвечает за выработку фермента аспартоацилазы, который расщепляет N-ацетиласпарагиновую кислоту (N-acetylaspartic acid — NAA). При мутации фермент не функционирует должным образом, что приводит к накоплению NAA в головном мозге. Это вызывает нарушение работы олигодендроцитов, является причиной губчатого изменения ткани и разрушения миелина — защитного слоя нервных волокон.

В формировании NAA участвуют ацетил-КоА и аспарагиновая кислота, которая является одной из самых распространенных свободных аминокислот в головном мозге. NAA синтезируется в митохондриях нейронов и передается в олигодендроциты через специальные контактные зоны между мембранами нейронов и олигодендроцитов.

Внутри нейронов NAA преобразуется в N-ацетиласпартилглутамат (N-acetylaspartylglutamate — NAAG), который затем поступает в астроциты. Там он расщепляется на NAA и глутамат, после чего NAA поглощается олигодендроцитами — клетками, отвечающими за миелинизацию.

Фермент аспартоацилаза расщепляет NAA на аспарагиновую кислоту и ацетат. При дефиците фермента NAA накапливается в головном мозге, а также ее можно диагностировать в повышенных концентрациях в плазме крови, моче и спинномозговой жидкости. Это приводит к нарушениям миелинизации, появлению опухших и вакуолизированных астроцитов, что характерно для губчатой лейкодистрофии. Однако точный механизм, по которому избыток NAA вызывает повреждение головного мозга, пока не выяснен.

Формы болезни Канавана

Существует 3 клинические формы болезни Канавана:

• врожденная форма со значительно выраженными симптомами, которые развиваются у новорожденных в первые несколько недель жизни;
• инфантильная форма — наиболее распространенный вид, при котором заболевание проявляется у младенцев к возрасту 6 мес;
• ювенильная форма, при которой патология проявляется у детей в возрасте 4–5 лет (Hoshino H. et al., 2014).

Врожденная форма болезни Канавана является самой распространенной и сопровождается наиболее выраженными симптомами. Сразу после рождения младенцы выглядят здоровыми, но в возрасте 2–6 мес у них начинают проявляться значительные задержки в развитии крупной моторики. Ребенок может не уметь переворачиваться, контролировать движения головы или удерживать свое тело. Часто диагностируют мышечную гипотонию в сочетании с макроцефалией. У большинства новорожденных возникают сложности во время кормления, а также развиваются судороги (Bokhari M.R. et al., 2023).

Симптомы болезни Канавана

Дефицит аспартаацилазы изначально проявляется у детей в возрасте 3 мес.

Ранние признаки заболевания включают раздражительность и мышечную гипотонию, ребенок не способен контролировать положение головы. Общие симптомы включают макроцефалию, атаксию и задержку развития (Hoshino H. et al., 2014).

Типичные признаки дефицита аспартаацилазы:

• летаргия;
• апатия;
• слабый плач и сосательный рефлекс у ребенка;
• младенец не способен контролировать положение головы, когда его переводят из положения лежа в положение сидя;
• мышечная гипотония;
• затруднение или неспособность ребенка плавно отслеживать глазами движущиеся объекты, или слепота;
• рвота;
• судороги;
• нарушение питания, раздражительность и зрительная невнимательность.

К возрасту 3–6 мес у младенца можно диагностировать макроцефалию. В дальнейшем прогрессирует мышечная гипотония до спастичности, гиперрефлексии, разгибательных подошвенных реакций и тонических спазмов мышц-разгибателей. При громких звуках могут возникать спазмы мышц-разгибателей.

В возрасте 6 мес у ребенка развиваются неврологические нарушения. Дальнейшее моторное развитие либо значительно замедляется, либо полностью отсутствует.

В возрасте 6—18 мес диагностируют слепоту вследствие атрофии зрительного нерва. У около 50% всех пациентов с болезнью Канавана диагностируют судороги (часто генерализованные тонико-клонические). В отличие от большинства лиц с лейкодистрофией, показатели общего белка в спинномозговой жидкости обычно в пределах нормы.

На конечной стадии болезни Канавана диагностируют псевдобульбарные признаки и децеребрационное положение. У пациентов с болезнью Канавана выраженная дисфункция глотания и гастроэзофагеальный рефлюкс.

Диагностика болезни Канавана

Лабораторная диагностика

Диагноз дефицита аспартоацилазы у младенцев при болезни Канавана с характерными симптомами можно подтвердить с помощью диагностики повышенного уровня NAA в моче. Дополнительно можно провести анализ активности аспартоацилазы в культивируемых фибробластах кожи.

Для измерения уровней NAA в моче применяют газовую хроматографию или масс-спектрометрию. Уровни NAA в моче могут повышаться до 200 раз по сравнению с референтным диапазоном. Незначительное повышение уровня NAA в моче (около 4–6 раз) было зарегистрировано в других случаях лейкодистрофии.

Пренатальная диагностика

Осуществляется с помощью измерения уровней NAA в амниотической жидкости. Этот метод использует разбавление стабильных изотопов в сочетании с газовой хроматографией или масс-спектрометрией, а также молекулярный анализ.

Инструментальная диагностика

При компьютерной томографии головного мозга (КТ) можно диагностировать характерное снижение затухания белого вещества по сравнению с относительно незатронутым серым веществом. Это различие в основном обусловлено губчатой дегенерацией и отеком белого вещества головного мозга. Постконтрастное усиление белого вещества головного мозга, как правило, не диагностируют.

На магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга диагностируют мегалэнцефалию, диффузное двустороннее поражение белого вещества головного мозга. В отличие от других лейкодистрофий, подкорковые U-волокна вовлекаются уже на ранней стадии заболевания. На T₁-взвешенных изображениях белое вещество имеет сниженный сигнал, а на T₂ — повышенный. Постконтрастного усиления нет. С помощью МР-спектроскопии можно диагностировать значительное повышение уровня NAA и увеличенное соотношение NAA:креатин (Bokhari M.R. et al., 2023).

На электроэнцефалографии (ЭЭГ) у пациентов с болезнью Канавана часто регистрируют диффузное замедление ритмов, что указывает на генерализованное нарушение работы нейронов. Возможны пароксизмальные изменения — эпизоды аномальной электрической активности, которые могут свидетельствовать о предрасположенности к судорогам.

С помощью исследования вызванных потенциалов (оценивают реакцию головного мозга на зрительные, слуховые и соматосенсорные стимулы), можно диагностировать задержку или отсутствие вызванных потенциалов, что обозначает нарушение передачи сигналов в соответствующих сенсорных путях.

Оценка скорости нервной проводимости, которая отражает передачу импульсов по периферическим нервам, обычно в пределах нормы, так как заболевание в основном поражает центральную нервную систему без поражения периферических нервов (Hoshino H. et al., 2014).

Также рекомендовано провести генетическое тестирование на мутацию гена ASPA.

Лечение болезни Канавана

В настоящее время не существует доступной терапии, изменяющей течение болезни Канавана. Лечение направлено на обеспечение полноценного питания и гидратации, защиту дыхательных путей, профилактику судорог, минимизацию риска контрактур и лечение инфекций.

Для поддержания адекватного питания и гидратации пациента рекомендовано использовать гастростомическую трубку для кормления при наличии дисфагии. С помощью гастростомической трубки можно снизить риск аспирации.

Приступы судорог рекомендовано лечить противоэпилептическими препаратами, например, леветирацетамом (Hoshino H. et al., 2014). Для снижения риска контрактур и язв рекомендована физиотерапия и регулярное изменение положения тела.

Для терапии спастичности рекомендованы инъекции ботулотоксина в спазмированные мышцы под контролем анатомических ориентиров, электромиографии (ЭМГ) или ультразвуковой диагностики. Эффект проявляется через 3–7 дней после инъекций и достигает максимума через 2–4 нед (Bokhari M.R. et al., 2023).

Прогноз болезни Канавана

Несмотря на выраженную задержку развития, пациенты с болезнью Канавана иногда могут взаимодействовать с другими детьми, улыбаться и тянуться к предметам. У больных позже развивается атрофия зрительных нервов, а гипотония рук и ног переходит в скованность конечностей и спастичность с аксональной гипотонией. Эти пациенты становятся все более слабыми с возрастом, неспособными двигаться или произвольно глотать пищу и с наличием судорог (Hoshino H. et al., 2014).

При тяжелом течении заболевания прогноз неблагоприятный, часто летальный исход наступает в возрасте 10 лет. При более легких формах течение патологии варьирует: большинство пациентов достигают полового созревания и могут иметь среднюю продолжительность жизни (Bokhari M.R. et al., 2023).