Что такое бета-талассемия?

Талассемии являются частой причиной микроцитарной анемии и обусловлены снижением или отсутствием синтеза белка глобина, входящего в состав гемоглобина. Талассемии представляют собой количественный дефект синтеза гемоглобина. Это отличается от гемоглобинопатий, таких как серповидно-клеточная анемия, которые представляют собой структурные или качественные дефекты гемоглобина. Наиболее часто диагностируется бета-талассемия.

Бета-талассемия — это наследственное заболевание с широким спектром фенотипических проявлений. При этом характерно развитие хронической анемии, а также выраженной патологии, связанной с увеличением костного мозга и экстрамедуллярным кроветворением.

Бета-талассемия — это наследственная мутация гена бета-глобина, приводящая к снижению синтеза бета-глобиновой цепи гемоглобина. Наибольшая распространенность мутаций, связанных с бета-талассемией, определяется у выходцев из стран Средиземноморья, Ближнего Востока и Азии. В гене бета-глобина идентифицировано более 200 различных мутаций, вызывающих талассемию, что обусловливает широкую генотипическую и фенотипическую изменчивость заболевания.

По оценкам экспертов, бета-талассемия выявляется у около 1,5% населения в целом. Фиксируется высокая распространенность в Средиземноморье, на Ближнем Востоке, а также в Юго-Восточной и Центральной Азии.

Бета-талассемия: причины

Бета-талассемия — наследственное заболевание, обусловленное различными мутациями (идентифицировано более 200 мутаций) или, реже, делециями гена бета-глобина (HbB) на 11-й хромосоме. Эти мутации в основном являются точечными и влияют на контроль транскрипции, трансляцию и сплайсинг гена HbB и его продукта.

Основным типом наследования является аутосомно-доминантный.

Спектр тяжести заболевания обусловлен биаллельным наследованием двух копий гена бета-глобина, по одной на каждой 11-й хромосоме.

Малая бета-талассемия представляет собой гетерозиготное состояние с одним непораженным геном бета-глобина (бета (+)) и одним пораженным (бета(0)). Обычно имеет бессимптомное течение с легкой анемией, выявляемой при лабораторных обследованиях.

Гомозиготность или компаундная гетерозиготность с бета(+) или бета(0) вызывает промежуточную и большую бета-талассемию с выраженными клиническими проявлениями. Эти два типа различаются клинически по тяжести анемии, а не по генотипу.

Какой патогенез бета-талассемии?

Гемоглобин представляет собой тетрамер, состоящий из двух альфа-глобиновых цепей, соединенных с двумя неальфа-глобиновыми цепями. Фетальный гемоглобин (HbF) является основным типом гемоглобина у детей в возрасте младше 6 мес и состоит из двух альфа-цепей и двух гамма-цепей. Гемоглобин взрослого человека в основном представлен гемоглобином А (HbA), состоящим из двух альфа-цепей и двух бета-цепей. Значительно меньше у взрослого человека содержится гемоглобина А2 (HbA2), состоящего из двух альфа-цепей и двух дельта-цепей.

При бета-талассемии происходит снижение синтеза гемоглобина, вызывающее анемию, и повышение уровня HbF и HbA2 в связи с уменьшением количества бета-цепей, необходимых для образования HbA. Относительный избыток альфа-цепей образует нерастворимые включения, которые вызывают выраженный интрамедуллярный гемолиз. Этот неэффективный эритропоэз приводит к тяжелой анемии и гиперплазии эритроидного ростка с расширением костного мозга и экстрамедуллярным кроветворением. Расширение костного мозга приводит к костным деформациям, чаще всего лицевых костей (выступ лобных бугров и выдвижение верхней челюсти). Расширение костного мозга приводит к подавлению выработки гепсидина, вызывая гиперабсорбцию железа. Перегрузка железом может приводить к повреждению органов-мишеней. Гепатоспленомегалия вследствие экстрамедуллярного кроветворения и продолжающегося гемолиза ведет к развитию тромбоцитопении и нарушению функции печени.

Бета-талассемия: малая форма. При этой форме заболевания отмечаются микроцитоз и анемия легкой степени, развивающаяся вследствие снижения синтеза HbA. Нехарактерна значительная гиперплазия эритроидного ростка. Дефицит гемоглобина при этом компенсируется повышением уровня других форм гемоглобина, обычно HbA2.

Бета-талассемия также может сосуществовать с другими гемоглобинопатиями (например гемоглобином S, C и E) и вызывать у гетерозиготных носителей бета-талассемии анемии различной степени выраженности.

Бета-талассемия: диагностика

Малую бета-талассемию обычно выявляют случайно при общем анализе крови. У пациентов могут отмечать легкие симптомы анемии без существенных изменений при физикальном обследовании.

Большую бета-талассемию часто диагностируют пренатально либо в возрасте 6–24 мес, когда продукция гемоглобина переходит от фетального (HbF) к взрослому (HbA).

Большая бета-талассемия: симптомы

Тяжелая анемия;
трудности при кормлении;
раздражительность;
головокружение;
одышка;
учащенное сердцебиение;
задержка роста и развития;
задержка полового развития;
бледность кожных покровов;
диарея;
рецидивирующие приступы лихорадки;
увеличение живота вследствие гепатоспленомегалии;
интенсивная боль в левом подреберье вследствие увеличения селезенки;
коричневая пигментация кожи;
слабое развитие мускулатуры;
вальгусная деформация коленных суставов;
язвы голеней;
деформация скелета вследствие разрастания костного мозга (выступы лобных бугров, гипертрофия верхней челюсти и деформация длинных трубчатых костей);
желтуха.

Клинический диагноз большой бета-талассемии (ББТ) устанавливают детям в возрасте младше 2 лет с микроцитарной анемией, желтухой легкой степени, увеличением печени и спленомегалией.

Промежуточная бета-талассемия характеризуется широким спектром клинических проявлений. При этом фиксируется менее тяжелая форма анемии, чем при большой бета-талассемии.

Обычно у детей в возрасте около 2 лет выявляют задержку роста и развития.

Более легкие формы промежуточной бета-талассемии могут впервые выявляться у взрослых. Обычно в таком случае пациенты жалуются на немотивированную утомляемость, характерна бледность кожных покровов. Возможны признаки эритроидной гиперплазии и экстрамедуллярного гемопоэза. Кроме того, возможно развитие желчнокаменной болезни и калькулезного холецистита вследствие длительного гемолиза.

Бета-талассемия: обследование

Общий анализ крови (при большой бета-талассемии характерна микроцитарная гипохромная анемия с уровнем Hb менее 70 г/л, средним объемом эритроцитов (MCV) 50–70 фл и средним содержанием Hb в эритроците (MCH) 12–20 пг. При промежуточной бета-талассемии уровень Hb обычно колеблется в пределах 7–10 г/л, MCV 50–80 фл и MCH 16–24 пг. При малой бета-талассемии количество эритроцитов часто повышено, снижены MCV, MCH и ширина распределения эритроцитов (RDW)). В мазке периферической крови выявляют мишене- и каплевидные клетки, грубую базофильную зернистость. При тяжелых формах бета-талассемии отмечается анизопойкилоцитоз с аномальной морфологией эритроцитов и большим количеством ядросодержащих эритроцитов.
Электрофорез гемоглобина или высокоэффективная жидкостная хроматография (характерно выявление снижения HbA, небольшое повышение уровня HbA2 и вариабельное повышение концентрации HbF). Следует учитывать, что повышение уровня HbA2 может отмечаться при антиретровирусной терапии, дефиците витамина B₁₂/фолиевой кислоты и гипертиреозе.
Рентгенография черепа (участки гипертрофии костной ткани и участки остеопороза, гиперостоз свода черепа) и длинных трубчастых костей (истончение кортикального слофя, утолщение метафизов), грудной клетки (уплощение грудинных концов ребер в виде лопаточек).
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (значительное увеличение селезенки, менее выраженное — печени).
Общий анализ мочи — выявляется уробилин.
Пункция костного мозга и миелограмма — гиперплазия красного кроветворного ростка.
Анализ кала — повышение содержания стеркобилина.
Биохимический анализ крови — повышение уровня неконъюгированного билирубина.

Бета-талассемия: лечение

Поскольку малая талассемия является носительством, она обычно имеет бессимптомное течение. При выявлении носительства могут быть показаны генетическое консультирование и пренатальная диагностика.

При большой талассемии показаны переливания эритроцитарной массы для лечения анемии, подавления эритроидного роста и всасывания железа в желудочно-кишечном тракте. Показаниями к переливаниям являются тяжелая анемия и задержка роста, а также клинические признаки гиперплазии эритроидного роста, включая изменения лица, разрастание костей и спленомегалию. Целью обычно является достижение после трансфузии уровня гемоглобина 130–140 г/л.

Трансплантация костного мозга и пуповинной крови является единственным потенциальным методом лечения бета-талассемии. Трансплантация пуповинной крови может быть рассмотрена в семьях, в которых уже есть ребенок с бета-талассемией, и в которых при последующей беременности будет рожден HLA-совместимый ребенок.

Необходимо контролировать уровень железа у пациентов, которым проводятся плановые переливания крови. При перегрузке железом показана хелатная терапия.

При талассемии часто отмечают дефицит фолиевой кислоты, кальция и витамина С. Соответственно, рекомендуется употребление диетических добавок кальция, витамина С и фолиевой кислоты.

При гиперспленизме (значительном увеличении селезенки, развитии лейкопении и тромбоцитопении) рекомендуется спленэктомия.

Прием препаратов железа не показан!

Бета-талассемия: профилактика осложнений

Пациентам с выявленной бета-талассемией и получающим переливания эритроцитарной массы рекомендуется проводить ежемесячный медицинский осмотр, оценку функции печени — каждые 2 мес, сывороточного ферритина — каждые 3 мес, рост и развитие — каждые 6 мес у детей, регулярные офтальмологические и аудиологические обследования. Пациентам в возрасте 10 лет и старше рекомендуется ежегодно проводить полное обследование сердца, оценку функции щитовидной и паращитовидных желез, эндокринной системы поджелудочной железы, надпочечников и гипофиза, ультразвуковое исследование печени и желчного пузыря, определение уровня альфа-фетопротеина в плазме крови для раннего выявления гепатокарциномы и денситометрию костей для выявления остеопороза. Для выявления перегрузки железом также может быть рекомендована магнитно-резонансная томография печени и сердца.

Дифференциальная диагностика

Альфа-талассемия.
Анемия хронических заболеваний.
Железодефицитная анемия.
Сидеробластная анемия.
Свинцовая нефропатия.
Серповидно-клеточная анемия.

Чем опасна бета-талассемия?

В наиболее тяжелых случаях возможен летальных исход к концу первого или второго года жизни. В тяжелых случаях летальный исход вследствие развития осложнений наступает на втором или третьем десятилетии жизни.

Бета-талассемия: осложнения

Осложнения связаны с чрезмерной стимуляцией костного мозга, неэффективным эритропоэзом и перегрузкой железом при переливании крови.

Миокардиодистрофия.
Сердечная недостаточность.
Фибрилляция предсердий.
Гипотиреоз.
Гипопаратиреоз.
Надпочечниковая недостаточность.
Сахарный диабет.
Гипогонадизм.
Тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии и рецидивирующая артериальная окклюзия).
Цирроз печени.
Гиперспленизм.
Остеопороз.
Патологические переломы костей.
Гемосидероз кожи и внутренних органов.
Вирусный гепатит В и С.
ВИЧ-инфекция.

Бета-талассемия: профилактика

Пациенты с малой талассемией должны быть проинформированы о наследственной природе своего заболевания. Если у обоих родителей отмечена малая бета-талассемия, вероятность того, что у ребенка будет большая талассемия, составляет 25%.