О заболевании Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек
Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек: определение
Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек (АРПБП) — это редкое тяжелое наследственное моногенное заболевание с первичным поражением почек и желчных протоков у детей, причиной которого являются различные мутации гена PKHD1.
Частота АРПБП составляет 1 случай на ≈20 000 живорожденных детей.
АРПБП: этиология
Ген PKHD1 расположен на коротком плече 6-й хромосомы (6p21.1–6p12.2) и является одним из самых крупных генов в геноме человека. Ген PKHD1 занимает ≈450 тыс. пар нуклеотидов ДНК. В составе гена PKHD1 имеется не менее 86 экзонов. В процессе транскрипции этого гена может происходить альтернативный сплайсинг комплементарных участков матричной РНК (мРНК) — транскриптов.
Самый крупный из транскриптов участвует в процессе синтеза белкового комплекса фиброцистин/полидуктин (fibrocystin/polyductin — FPC), который представляет собой крупный рецептороподобный интегральный трансмембранный белок, состоящий из 4074 аминокислотных остатков.
В FPC выделяют:
- трансмембранный домен;
- крупный N-концевой внеклеточный домен;
- короткий внутриклеточный цитоплазматический домен.
FPC локализуется на первичных ресничках — богатых микротрубочками неподвижных волосовидных органеллах, расположенных на апикальной мембране эпителиальных клеток собирательных протоков в корковом и мозговом слоях почек, а также холангиоцитов желчных протоков. Также фиксируют экспрессию FPC на кинетосомах и цитоплазматической мембране эпителиальных клеток.
Исследователи предполагают, что крупный N-концевой внеклеточный домен связывается с пока еще неизвестным лигандом(-ами), а также участвует во межклеточных контактах — молекулярных комплексах, обеспечивающих соединения между смежными клетками или между клеткой и внеклеточным матриксом.
FPC взаимодействует с белком полицистином-2, мутации кодирующего его гена PKD2 являются причиной развития аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек (АДПБП).
FPC может участвовать в регуляции механосенсорной функции первичных ресничек эпителиальных клеток, кальциевой сигнализации и планарной клеточной полярности, что позволяет предположить наличие общего механизма формирования кист как при АРПБП, так и при АДПБП.
Также FPC локализуется на центросомах и митотическом веретене клетки. FPC может регулировать дупликацию центросом и сборку митотического веретена во время деления клетки.
Зарегистрировано большое число различных мутаций гена PKHD1, являющихся характерными для отдельных семей пациентов с АРПДП (Zhou J., Pollak M.R., 2022).
АРПБП: патогенез
Обычно АРПБП начинается еще на этапе внутриутробного развития. При АРПБП диагностируют следующие аномалии: необструктивную, веретенообразную и/или мешковидную дилатацию собирательных протоков в почках.
При АРПБП в печени уже на этапе внутриутробного развития у плода диагностируют нарушение ремоделирования дуктальной пластинки, что, в свою очередь, приводит к сохранению примитивной конфигурации желчных протоков и прогрессирующему портальному фиброзу. Нарушение ремоделирования дуктальной пластинки сопровождается аномалиями разветвления портальной вены. Вместе с тем остальная часть паренхимы печени развивается нормально. Итоговая патогистологическая картина печени называется врожденным фиброзом печени (ВФП).
АРПБП является одним из целого ряда кистозных заболеваний почек, ассоциированных с ВФП, что побудило ученых описать эти нозологии как гепаторенальные фиброкистозные заболевания.
Вероятнее всего, первичные реснички играют ключевую роль в патогенезе АРПБП и других гепаторенальных фиброкистозных заболеваний, поэтому для обозначения этих заболеваний используют более широкий термин «цилиопатии», при которых нарушение комплекса «первичная ресничка — центросома» лежит в основе целого ряда заболеваний, включая кистозные поражения почек (Guay-Woodford L.M., 2019).
АРПБП: клиническая картина
На этапе внутриутробного развития и в неонатальный период (дети в возрасте 0–28 сут включительно) при проведении ультразвукового исследования (УЗИ) почек у плода или новорожденных детей отмечают значительное увеличение размеров почек и их гиперэхогенность. Снижение продукции плодом мочи может приводить к развитию олигогидроамниона (маловодия) и гипоплазии легких. Около 30% новорожденных с АРПБП умирают вскоре после рождения в результате дыхательной недостаточности. Около 60% от всех случаев летального исхода пациентов с АРПБП происходит на 1-м месяце жизни.
При обычном течении АРПБП большинство детей уже рождаются с различными стадиями почечной недостаточности, включая терминальную. Тем не менее у младенцев часто фиксируют преходящее повышение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Летальные исходы в результате почечной недостаточности регистрируют редко.
У некоторых грудных детей могут диагностировать АРПБП уже после неонатального периода, то есть у детей в возрасте 29 сут и старше.
Заболеваемость и смертность в этой группе детей с АРПБП часто связаны с наличием у них артериальной гипертензии (АГ), прогрессирующей почечной недостаточности и патологическими проявлениями со стороны печени.
Отличительными патологическими проявлениями со стороны печени при АРПБП являются:
- дисгенезия желчных протоков, обусловленная нарушением ремоделирования дуктальной пластинки;
- сопутствующий перипортальный фиброз — ВФП;
- дилатация внутрипеченочных желчных протоков (синдром Кароли).
В дальнейшем ВФП и синдром Кароли могут вызвать развитие портальной гипертензии, симптомами которой являются гепатоспленомегалия, кровотечение из варикозно расширенных вен и холангит.
У некоторых годовалых детей с АРПБП и нефромегалией возможно медленное снижение функции почек в течение последующих 20 лет с минимальным увеличением размеров почек при развитии терминальной хронической почечной недостаточности. Медленное прогрессирование поражения почек при АРПБП, вероятнее всего, обусловлено постепенно развивающимся фиброзом, а не образованием кист.
АГ является характерным симптомом у всех пациентов с АРПБП даже при сохранении у них нормальной функции почек (Zhou J., Pollak M.R., 2022).
АРПБП: диагностика
В таблице представлены диагностические методы при АРПБП (Guay-Woodford L.M., 2019).
| Методы диагностической визуализации | При проведении УЗИ почек на этапе внутриутробного развития у плодов с АРПБП, кроме увеличения размеров почек и их гиперэхогенности, также регистрируют сниженную корково-мозговую дифференциацию, возникающую из-за гиперэхогенности мозгового слоя почки(-ек). При проведении УЗИ высокого разрешения визуализируется радиальная сеть расширенных собирательных протоков почки(-ек). Размеры почек достигают максимальных значений у детей в возрасте 1 года–2 лет, затем размеры почек уменьшаются относительно размеров растущего тела. Стабилизация размеров почек происходит у ребенка в возрасте 4–5ؘ лет. Одновременно с увеличением возраста ребенка усиливается эхогенность мозгового слоя почек и развиваются рассеянные мелкие кисты диаметром <2 см. Указанные кисты и прогрессирующий фиброз почек может изменять обычный контур почки, в результате чего АРПБП у некоторых детей старшего возраста ошибочно диагностируют как АРПБП. Использование компьютерной томографии (КТ) с контрастным усилением может быть ценным диагностическим методом по определению строения почек. Двустороннюю пиелокаликоэктазию и нефрокальциноз диагностируют у 25 и 50% пациентов с АРПБП соответственно. При проведении у пациентов с АРПБП УЗИ печени ее размеры могут соответствовать возрастной норме или быть увеличены. Обычно регистрируют эхогенность печени, меньшую, чем у почек. Заметное расширение внутрипеченочных желчных протоков указывает на наличие сопутствующего синдрома Кароли. С возрастом портальный фиброз печени может прогрессировать. У детей старшего возраста при проведении УЗИ органов брюшной полости обычно диагностируют гепатоспленомегалию и неравномерное усиление эхогенности печени. |
| Генетическое тестирование | После идентификации гена PKHD1 и определения мутаций указанного гена в качестве основной причины АРПБП генетическое тестирование стало доступным методом клинической диагностики. При проведении генетического тестирования мутации гена PKHD1 идентифицируют в 80–87% случаев. Генетическое тестирование выполняют преимущественно в рамках проведения предимплантационной генетической диагностики или пренатальной диагностики. |
АРПБП: лечение
Специфическая терапия АРПБП отсутствует.
Интенсивная терапия в неонатальный период, постоянный мониторинг дыхания и контроль артериального давления, проведение диализа и трансплантации почки(–ек) у ребенка повышают его выживаемость в более старшем возрасте.
Наличие у ребенка осложнений АРПБП в виде фиброза печени может потребовать проведения ее трансплантации. Пациентам с тяжелым течением синдрома Кароли может потребоваться проведение оперативного вмешательства — портосистемного шунтирования (Zhou J., Pollak M.R., 2022).
АРПБП: профилактика
Поскольку АРПБП вызвана генетическими причинами, профилактика этого заболевания является невозможной.