Ангионевротический отек

Содержание

Определение, этиология, патогенез АНО

Ангионевротический отек (АНО), или ангиоэдема (АЭ) — это отек, который развивается в подкожной или подслизистой клетчатке из-за повышения проницаемости и расширения сосудов. Этот отек чаще возникает на протяжении нескольких минут или часов, имеет ограниченный характер и проявляется несимметрично. Типичными местами его локализации являются веки, углы рта, половые органы, верхние дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт.

Виды АНО, ассоциированного с крапивницей:

1. Аллергический — вызван приемом лекарственных средств (например пенициллина или препаратов из группы сульфаниламидов), употреблением некоторых пищевых продуктов (это может быть арахис, грецкие орехи, морепродукты, молоко, куриные яйца), продуктов, имеющих перекрестную аллергию с латексом (таких как банан, киви), а также при укусах насекомых;
2. Неаллергический — развивается при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), рентгеноконтрастных средств, в случае идиопатической эозинофилии или гиперэозинофильного синдрома, при воздействии физических факторов (сопровождая вибрационную, холодовую, холинергическую или солнечную крапивницу), а также может быть идиопатическим.

АНО наследственный (HAE [САН]) (без крапивницы) и подразделяется на следующие виды:

1. Связанный с дефицитом либо снижением активности ингибитора C1-эстеразы (C1-INH-HAE [C1-INH-САН]):

• • I тип — характеризуется пониженным уровнем C1-INH вследствие новой либо аутосомно-доминантной мутации;
  • II тип — отличается нормальным уровнем C1-INH, но с понижением его функциональной активности.

2. Связанный с мутацией фактора XII (FXII-HAE [ФXII-САН]) — тип наследования — аутосомно-доминантный;
3. С неустановленной этиологией (U-HAE [U-САН]) — характеризуется семейными случаями развития АНО, но конкретная мутация не выявлена.

АНО приобретенного характера (AAE, НАН) (без крапивницы), подразделяется следующим образом:

1. Идиопатический гистаминергический АНО (IH-AAE, [ИГ-НАН]) — развивается из-за высвобождения гистамина мастоцитами или базофилами кожи и эффективно поддается терапии антигистаминными препаратами.
2. Идиопатический негистаминергический АНО (InH-AAE [ИнГ-НАН]) — развивается при участии брадикинина, сегодня механизм его развития не изучен, применение антигистаминных препаратов неэффективно.
3. АНО, ассоциированный с недостатком ингибитора C1-эстеразы (C1-INH-AAE [C1-INH-НАН]) — характеризуется снижением уровня C1-INH в результате системных болезней, лимфопролиферативных опухолей или формирования аутоантител против C1-INH.
4. АНО, вызванный приемом ингибиторов АПФ (ACEI-AAE [ИАПФ-НАН]) — обусловлен накоплением брадикинина вследствие подавления его инактивации.

Клиническая картина АНО

При АНО, который сочетается с крапивницей (фиксируется у 40–50% взрослых пациентов с АНО и крапивницей), поражаются любые участки тела, однако чаще локализуется на лице, конечностях и в области половых органов. При тяжелом течении возможно развитие отека языка, горла или гортани, вследствие чего развивается острая дыхательная недостаточность, и в результате — это огромная потенциальная угроза для жизни больного. Клинические проявления неаллергического АНО, например, индуцированного приемом НПВП, аналогичны симптомам аллергического АНО.

C1-INH-HAE или C1-INH-AAE: симптомы наследственного АНО с дефицитом ингибитора C1-эстеразы (C1-INH-HAE) чаще всего проявляются на 1-м или 2-м десятилетии жизни. Они могут развиваться спонтанно, однако в около 50% случаев провоцируются такими факторами, как психологическое напряжение, легкие формы травм (например в результате стоматологических процедур), периоды менструации, беременности, инфекции и прием определенных лекарственных средств (в частности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и оральных контрацептивов). У большинства пациентов перед развитием симптомов отмечаются их предвестники (изменения настроения, чувство беспокойства, усталость). Характерным проявлением является периферический отек кожи (лица, губ, языка, кистей, стоп, ягодиц или мошонки), чаще всего он проявляется в виде одиночного, четко ограниченного участка, реже — нескольких небольших очагов. Обычно кожа в области отека выглядит бледной, иногда возникает характерная серпантиноподобная краснота, но без зуда. Кожные проявления могут сопровождаться болезненностью. Отек формируется постепенно в течение 12–36 ч, сохраняется около 8–72 ч (иногда несколько суток), а затем постепенно его выраженность уменьшается без специального лечения. Зуд при этом не характерен.

При повторных эпизодах отека он часто локализуется на одних и тех же участках, вследствие чего кожа подвергается растяжению и постепенно утрачивает свою эластичность. Желудочно-кишечный отек отмечается у 70–80% пациентов, нередко одновременно с кожными проявлениями. Острый отек кишечной стенки сопровождается болевым синдромом (порой выраженным), возникновением тошноты, рвоты или диареи. Иногда единственным проявлением АНО является внезапная боль в животе, клинически напоминающая состояние «острого живота». В таких ситуациях пациенты могут подвергаться необоснованным хирургическим вмешательствам, например, аппендэктомии или диагностической лапаротомии (введение концентрата C1-INH позволяет дифференцировать эти состояния). У младенцев проявления отека кишечника могут быть сходны с кишечной коликой. Отек гортани и глотки сопровождается чувством стеснения, трудностями при глотании, изменением голоса и нарастающей одышкой, что указывает на прогрессирующую обструкцию дыхательных путей, и это является непосредственной угрозой для жизни пациента.

• IH-AAE (ИГ-НАН): характеризуется быстрым развитием отека (максимально до 6 ч), который преимущественно развивается на лице и лишь в редких случаях затрагивает дыхательные пути или желудочно-кишечный тракт. Обычно такой отек не представляет угрозы для жизни больного.
• FXII-HAE: чаще всего фиксируется у женщин, проявления начинаются в подростковом возрасте, могут быть спровоцированы применением гормональных контрацептивов, заместительной гормональной терапией или наступлением беременности. С течением времени выраженность и частота симптомов постепенно снижаются, а после 70–80 лет клинические проявления могут исчезнуть полностью.
• ACEI-AAE (ИАПФ-НАН): отмечаются у 0,3% пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ и у 0,13% лиц, принимающих блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). Чаще развивается у женщин, пациентов в возрасте старше 65 лет, а также представителей негроидной расы (в 3–4 раза чаще, чем у европеоидной). В около 50% случаев проявления связаны с приемом или изменением дозы назначаемых препаратов. Чаще всего отек локализуется на губах, веках, в полости рта (особенно на языке), глотке и гортани; поражение желудочно-кишечного тракта фиксируется редко.

Диагностика АНО

Диагностический алгоритм при АНО, сопровождающемся крапивницей, следующий: наличие крапивницы автоматически исключает диагнозы C1-INH-HAE и C1-INH-AAE. Если крапивница отсутствует, необходимо, в первую очередь, уточнить, принимает ли пациент ингибиторы АПФ, БРА или НПВП. Важным диагностическим признаком является исчезновение симптомов после прекращения приема ингибиторов АПФ. Также необходимо тщательно собрать семейный анамнез с целью выявления случаев отеков у членов семьи больного.

У пациентов, у которых отсутствует сопутствующая крапивница, необходимо прежде всего уточнить, принимают ли они ингибиторы АПФ, БРА или НПВП. Важнейшим диагностическим признаком является разрешение отека после отмены ингибиторов АПФ. Также необходимо тщательно собрать семейный анамнез с целью выявления случаев отеков у родственников больного.
У лиц в возрасте старше 30 лет следует исключить наличие системных заболеваний соединительной ткани и злокачественных новообразований.

Вспомогательные исследования при АНО, сопровождающемся крапивницей, обычно не показаны. Если же отек протекает без крапивницы, особенно при его повторяющихся эпизодах, необходимо исследовать компоненты комплемента. В случаях хронического или рецидивирующего отека без ясной причины следует рассмотреть такие дополнительные лабораторные исследования, как общий анализ крови, в том числе определение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивного белка, D-димера, общий анализ мочи, антинуклеарные антитела, а также исследование функции щитовидной железы (особенно при наличии заболеваний щитовидной железы или других аутоиммунных нарушений). Если фиксируется боль в животе, то необходимо провести рентгенографию, ультразвуковое исследование (УЗИ) или компьютерную томографию (КТ) брюшной полости, а при респираторных симптомах может потребоваться рентгенография грудной клетки (однако при АНО жидкость в плевральной полости выявляют редко).

Дифференциальная диагностика АНО

В первую очередь, необходимо исключить острую анафилаксию и отек гортани. Также следует дифференцировать с гормональными нарушениями у женщин (характерный симметричный отек лица и кистей рук), сердечной недостаточностью (наличие пастозности — выраженной отечности и рыхлости тканей лица), синдромом верхней полой вены (хроническое отекание лица), острым аллергическим контактным дерматитом, рожистым воспалением или другими воспалительными отеками кожи, опоясывающим лишаем, болезнью Крона с поражением полости рта, системными заболеваниями соединительной ткани (например дерматомиозитом), а также «острым животом».

Лечение АНО

Терапия в острой фазе АНО

Тактика лечения приступа АНО определяется локализацией отека. При периферической локализации (например кисти, стопы, области промежности) не всегда необходима срочная медицинская помощь.

1. Угроза развития острой дыхательной недостаточности: при наличии стридора, выраженного отека лица, языка, слизистой оболочки рта и глотки, а также хрипоты следует оперативно рассмотреть вопрос о проведении интубации трахеи. В случаях АНО, сопровождающегося крапивницей, терапевтические мероприятия проводят по алгоритму анафилаксии. Пациенты с выраженным отеком гортани и верхних дыхательных путей должны быть под наблюдением не менее 24 ч.
2. Отек со стороны желудочно-кишечного тракта: показано назначение анальгетиков, спазмолитиков, противорвотных препаратов и внутривенная регидратационная терапия.
3. АНО, сопровождающийся крапивницей (например после применения НПВП): лечение осуществляется по стандартам терапии острой крапивницы.
4. При C1-INH-HAE I и II типов, а также при C1-INH-AAE: в случае применения эпинефрина, антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов не будет терапевтического эффекта (однако их все же следует назначать, если тип АНО неизвестен). Выбор терапии зависит от выраженности симптомов:

• • концентрат C1-INH, полученный из плазмы человека (pdC1-INH), является препаратом выбора при угрожающих жизни состояниях, особенно при отеке гортани. Его также следует рассмотреть при тяжелой форме отека кишечной стенки. Одна единица pdC1-INH эквивалентна содержанию C1-INH в 1 мл человеческой плазмы крови.
  • Модуляторы кининового каскада — экалантид и икатибант (селективный антагонист рецепторов брадикинина BK2R). Икатибант вводится подкожно в дозе 30 мг в складку кожи живота, терапевтический эффект наступает в течение 4 ч. При сохранении симптомов допускается повторное введение икатибанта с интервалом 6 ч, но не более 3 инъекций за сутки.
  • Можно применять свежезамороженную плазму крови (в объеме 400 мл), но только в крайних случаях при тяжелых приступах АНО, если концентрат C1-INH недоступен. Однако, следует помнить, что ее применение может привести к парадоксальному увеличению выраженности симптомов.

5. FXII-HAE: отмечен положительный эффект от применения икатибанта, при этом регресс отека отмечается уже в течение 1–2 ч после введения препарата. Эффективность применения даназола в такой ситуации остается сомнительной.
6. АНО, связанный с приемом ингибиторов АПФ: необходимо немедленно отменить ингибиторов АПФ и БРА.
7. IH-AAE: при терапии показано введение глюкокортикостероидов внутривенно или перорально, а также внутримышечное введение эпинефрина. В целях профилактики следует назначать антигистаминные средства.
8. InH-AAE: терапия антигистаминными препаратами, глюкокортикостероидами и эпинефрином нерезультативна (хотя их применение допускается при неустановленном типе АНО). В качестве профилактики рекомендован прием транексамовой кислоты внутрь в дозе 3 г/сут.

Длительная терапия

1. АНО, связанный с крапивницей

Длительная терапия АНО, возникающего на фоне хронической крапивницы, направлена на предотвращение рецидивов, контроль симптомов и повышение качества жизни пациента. Основу лечения составляют антигистаминные препараты 2-го поколения, которые блокируют H₁-гистаминовые рецепторы и уменьшают выраженность отека и зуда. При недостаточной эффективности стандартных доз возможно их повышение до четырехкратной суточной дозы.

В случаях, устойчивых к антигистаминам, может потребоваться назначение биологических агентов — в первую очередь, омализумаба, моноклонального антитела против иммуноглобулина (Ig) E, который доказал высокую эффективность при хронической спонтанной крапивнице и связанных с ней АНО.

При тяжелом и рефрактерном течении рассматривается применение системных глюкокортикостероидов, однако их длительное назначение ограничено из-за риска серьезных побочных эффектов. В отдельных случаях также применяют циклоспорин A или другие иммуносупрессоры под контролем медицинского специалиста.

Профилактика триггерных факторов, соблюдение индивидуальных рекомендаций по образу жизни и регулярное наблюдение у аллерголога или дерматолога являются неотъемлемыми компонентами успешной долгосрочной терапии.

2. C1-INH-HAE I и II типов:

1) основой лечения является исключение воздействия провоцирующих факторов;

2) для краткосрочной профилактики у пациентов, которым предстоят хирургические вмешательства, способные вызвать компрессию или нарушить проходимость верхнего отдела желудочно-кишечного тракта либо дыхательных путей, необходимо:

а) за 1–6 ч до оперативного вмешательства ввести концентрат C1-INH в дозе, соответствующей массе тела, аналогично терапии в острый период АНО. Следует заранее подготовить дополнительную дозу, которую при необходимости можно ввести во время операции;

б) в случае недоступности концентрата C1-INH возможно применение даназола в дозе 2,5–10 мг/кг массы тела/сут (не более 600 мг/сут) в течение 5 дней до оперативного вмешательства и 2 дней после него. Также может быть использована свежезамороженная плазма крови;

3) долговременная профилактика АНО проводится с учетом частоты приступов (обычно более 1 эпизода в месяц), их выраженности, влияния на качество жизни пациента, наличия доступа к медицинской помощи и эффективности терапии в острый период:

а) концентрат C1-INH — является препаратом первого выбора для профилактики, включая периоды беременности и кормления грудью;

б) даназол — длительное применение андрогенов может вызывать побочные эффекты, такие как увеличение массы тела, нарушения менструального цикла, аменорея, вирилизация у женщин, снижение полового влечения, акне, утомляемость, головная боль, артериальная гипертензия, холестаз и печеночная дисфункция. Важно регулярно, примерно каждые 6 мес, контролировать показатели функции печени и липидного профиля. Андрогены противопоказаны в периоды беременности, кормления грудью, а также пациентам с раком предстательной железы. При длительной терапии не следует превышать дозу 200 мг/сут (средняя доза составляет 100–200 мг/сут); через 30 дней лечения доза может быть скорректирована в зависимости от клинической эффективности;

в) транексамовая кислота — менее эффективна по сравнению с андрогенами, применяется только в тех случаях, когда невозможно назначить концентрат C1-INH и существуют противопоказания к даназолу. Рекомендуемая доза 30–50 мг/кг массы тела/сут, распределенная на 2–3 приема.

3. FXII-HAE: женщинам с этим типом заболевания противопоказано применение эстрогенов, включая гормональные контрацептивы и заместительную гормональную терапию.
4. C1-INH-AAE: терапия аналогична лечению C1-INH-HAE I и II типов. Важно проводить лечение основного заболевания; в отдельных случаях может потребоваться плазмаферез, назначение цитостатических препаратов, андрогенов или транексамовой кислоты.

Мониторинг АНО

Оценку активности АНО и влияния заболевания на качество жизни необходимо проводить не реже 1 раза в год в специализированном медицинском учреждении, занимающемся лечением АНО. Во время таких визитов следует также определить необходимость в проведении длительной профилактики и напомнить пациентам о правилах самостоятельного введения препаратов, купирующих приступ. Больные с нестабильным течением патологии нуждаются в более частых контрольных обследованиях. В случае повторного отека в области полости рта и/или гортани больного необходимо госпитализировать в стационар, оснащенный для экстренной интубации и проведения искусственной вентиляции легких.

Члены семьи пациента с подтвержденным диагнозом HAE должны пройти незамедлительное обследование на наличие этого заболевания.

Осложнения АНО

Наиболее жизнеугрожающим состоянием при HAE является отек гортани, особенно если он развивается в рамках первого эпизода болезни — летальность при этом достигает 15–33%. Кроме того, потенциально опасным может быть тяжелый абдоминальный приступ, если он сопровождается осложнениями, такими как кишечная непроходимость или гиповолемический шок.

АНО и период беременности

С учетом гормональных колебаний у некоторых пациенток беременность может существенно повысить как частоту, так и выраженность эпизодов АНО. Женщинам, планирующим беременность, следует заранее пройти обучение по технике самостоятельного введения лекарственных средств. Перед зачатием и в период беременности необходимо отменить все препараты, применяемые для профилактики, особенно андрогены. В случае острого приступа HAE I или II типа, а также в целях профилактики рекомендовано применение pdC1-INH. При родоразрешении важно предусмотреть возможность экстренного введения концентрата C1-INH.

Прогноз АНО

Исход острого АНО во многом определяется степенью вовлечения дыхательных путей. Своевременное распознавание состояния и оперативное назначение эффективной терапии играют ключевую роль в обеспечении безопасности пациента и существенно повышают качество его жизни.