Что такое альфа-талассемия?

Альфа-талассемия (α-талассемия) — это наследственная гемолитическая анемия, обусловленная снижением синтеза альфа-цепей глобина.

Альфа-талассемию часто диагностируют у пациентов, проживающих в регионах с высокой заболеваемостью малярией.

Талассемии представляют собой гетерогенную группу генетических болезней, обусловленных снижением синтеза альфа- или бета-цепей глобина. Гемоглобин состоит из 2 белков: альфа- и бета-цепей глобина. При нарушении структуры гемоглобина, эритроциты формируются неправильно и не могут переносить достаточное количество кислорода; это приводит к развитию анемии, которая развивается в раннем детстве и сохраняется на протяжении всей жизни.

Альфа-талассемия: причины

Альфа-талассемия вызвана делецией гена альфа-глобина, что приводит к уменьшению или отсутствию продукции альфа-глобиновых цепей. Ген альфа-глобина имеет 4 аллеля, соответственно, возможно несколько вариантов патологии и степень ее тяжести варьирует от легкой до тяжелой в зависимости от количества делеций аллелей. Делеция 4 аллелей — самая тяжелая форма, при которой альфа-глобин не синтезируется, а избыток гамма-цепей (отмечаемый в плодный период) формирует тетрамеры. Это несовместимо с жизнью и приводит к водянке плода. Делеция 1 аллеля — самая легкая форма, которая в основном клинически не проявляется.

Талассемия — наследственное заболевание, то есть по крайней мере 1 из родителей должен быть носителем этого заболевания.

Альфа-талассемия: клинические формы

Синдром гемоглобина Барта (Hb Bart) с водянкой плода (вызванный делецией / инактивацией всех 4 аллелей альфа-глобина).
Болезнь гемоглобина H (HbH) (чаще всего вызвана делецией / инактивацией 3 аллелей α-глобина). Также называется гемоглобинопатией Н, гемоглобинозом Н.
Гетерозиготная альфа-талассемия-1 — характеризуется делецией 2 из 4 генов альфа-глобина.
Гетерозиготная альфа-талассемия-2 — делеция 1 гена альфа-цепи глобина.

Альфа-талассемия: патогенез

Гемоглобин состоит из железа (гема) и белка (глобина). Функция гемоглобина заключается в переносе кислорода из легких к тканям. Существует 3 основных типа нормального гемоглобина у взрослых: гемоглобин А, гемоглобин А2 и гемоглобин F. Они отличаются сочетанием молекул глобина, а именно альфа, бета, гамма или дельта. Весь нормальный гемоглобин представляет собой комбинацию альфа- и неальфа-цепей. Ген альфа-глобина расположен на 16-й хромосоме. Гемоглобин А состоит из 1 пары альфа-глобиновых цепей и 1 пары бета-глобиновых цепей. Он составляет 95–98% гемоглобина взрослого человека. Гемоглобин А2 состоит из пары альфа- и пары дельта-цепей. Он составляет 1–3% гемоглобина взрослого человека. Гемоглобин F состоит из 2 альфа- и 2 гамма-цепей. Он составляет большую часть неонатального гемоглобина, но у здоровых взрослых составляет 2–3% от общего гемоглобина.

Альфа-талассемия — это заболевание, связанное с аномальной или отсутствующей продукция альфа-глобиновых цепей. Известно как минимум 15 различных генетических мутаций, приводящих к развитию этого заболевания. Тяжесть клинического состояния зависит от типа мутации. Степень тяжести мутации зависит от того, какой из 2 локусов альфа-глобина затронут. Мутации также могут быть делеционными и неделеционными. При делеционной мутации наследуется 1 ген альфа-глобина. При неделеционном типе пациент унаследовал 2 гена альфа-глобина, но 1 из них несет мутацию. При неделеционном типе тяжесть клинического проявления также зависит от того, блокирует ли мутация синтез оставшихся нормальных альфа-цепей частично или полностью. Болезнь гемоглобина H развивается, когда унаследован только 1 нормальный ген альфа-цепи и протекает тяжелее у пациентов с неделеционным типом. При гемоглобинозе Н отмечается значительное нарушение продукции альфа-глобина. В неонатальный период это приводит к избытку гамма-глобина, а у взрослых — к избытку бета-глобина. Свободные альфа-цепи нерастворимы. Гамма- и бета-цепи растворимы и формируют гомотетрамеры, некоторые из них нестабильны и осаждаются внутри эритроцитов. Гемоглобин H состоит из 4 бета-цепей, а Hb Barts — из 4 гамма-цепей. У взрослых пациентов HbH может составлять до 40% циркулирующего гемоглобина. Этот гемоглобин более подвержен окислительному повреждению и обладает низкой способностью переносить кислород. Его сродство к кислороду в 10 раз больше, чем у HbA, соответственно, он имеет аномальную кривую диссоциации оксигемоглобина. Это означает, что он может связываться с кислородом, но не отдает его адекватно тканям.

При альфа-талассемии характерна хроническая гипохромная микроцитарная анемия и гемолитическая анемия, которые могут обостряться в периоды оксидантного стресса. Микроцитарная гипохромная анемия обусловлена нарушением продукции гемоглобина из-за снижения синтеза альфа-цепей и гипергидратации клетки. Причина гипергидратации при альфа-талассемии на сегодня до конца не изучена и, вероятно, связана с дисфункцией котранспортера K-Cl.

Альфа-талассемия: диагностика

Из-за разнообразия генетических мутаций отмечаются значительные различия в фенотипических проявлениях. Болезнь HbH классифицируется как умеренная или тяжелая форма альфа-талассемии.

Как проявляется альфа-талассемия?

У пациентов может фиксироваться бессимптомное течение, эпизодическая анемия, когда показано переливание крови, и даже фатальная внутриутробная водянка плода в зависимости от формы альфа-талассемии.

Синдром Hb Bart, наиболее тяжелая форма, характеризуется пренатальным развитием генерализованных отеков и плеврального и перикардиального выпота в результате застойной сердечной недостаточности, вызванной тяжелой формой анемии. Часто развиваются экстрамедуллярный эритропоэз, выраженная гепатомегалия, спленомегалия и увеличение плаценты. При осмотре выявляют также бледность, желтушность кожных покровов, петехии на коже. В плазме крови определяется снижение уровня гемоглобина, анизо- и пойкилоцитоз, увеличение количества нормобластов. Летальный исход обычно наступает в неонатальный период.

Гемоглобиноз Н (альфа-талассемия) имеет широкий спектр клинических проявлений, которые обычно развиваются в первые годы жизни. В то же время заболевание может протекать бессимптомно или клинические симптомы проявляются во взрослом возрасте.

Альфа-талассемия: симптомы при гемоглобинозе Н:

бледность;
желтуха;
общая слабость и немотивированная утомляемость;
головокружение;
головная боль;
одышка при физических нагрузках;
тахикардия;
увеличение селезенки;
гепатомегалия (реже);
иногда — талассемиеподобные изменения костей;
болезненность в области правого подреберья (так как развивается желчекаменная болезнь);
язвы нижних конечностей;
возможно отставание детей в физическом развитии.

Степень анемии вариабельная. Эта анемия обусловлена сочетанием неэффективного эритропоэза и гемолиза (гемолитическая анемия).

Часто с возрастом развивается перегрузка железом, особенно если пациенту необходимы многократные переливания крови без адекватного хелатирования железа.

Какое обследование при альфа-талассемии?

В мазке периферической крови при болезни HbH выявляется гипохромия и микроцитоз с тельцами- включениями.
В костном мозге фиксируется эритроидная гиперплазия с плохо гемоглобинизированными эритробластами, содержащими тельца-включения.
Электрофоретические или хроматографические методы исследования гемоглобина позволяют выявить HbH.
В биохимическом анализе выявляются непрямая гипербилирубинемия, повышение уровня лактатдегидрогеназы, снижение уровня гаптоглобина.
Для точной диагностики необходимо генотипирование.
Всем пациентам с талассемией показано генетическое консультирование.

Альфа-талассемия: лечение

Необходимо контролировать показатели крови, а в периоды оксидантного стресса, например, при инфекции или приеме препаратов-оксидантов, может потребоваться переливание крови (эритроцитарной массы).

Также показан прием фолиевой кислоты.

При перегрузке железом, связанной с частыми переливаниями крови, может быть показано хелатирование железа.

Противопоказаны препараты железа!

Дифференциальная диагностика

Альфа-талассемия: осложнения

Калькулезный холецистит;
миокардиодистрофия при выраженной анемии;
трофические язвы нижних конечностей;
отставание детей в физическом развитии.