Адренокортикальная карцинома (АКК) — это редкое эндокринное злокачественное новообразование, которое возникает из коркового вещества надпочечников. У большинства пациентов с АКК развивается локально рецидивирующее или метастатическое заболевание.

Во всем мире регистрируется 1 случай заболевания АКК на 1 млн населения в год. В Европейском Союзе регистрируют <50 случаев АКК на 100 000 населения и в США <64 случаев на 10 000 населения.

АКК диагностируют в любом возрасте. Согласно результатам исследования начальный пик заболеваемости регистрируется в детском возрасте, второй пик — в возрасте 40–50 лет. АКК составляет 1,3% всех случаев рака у детей. Соотношение АКК среди женщин и мужчин — 1,5–2,5:1 (Shariq O.A. et al., 2021).

Причины АКК

На сегодня этиология АКК до конца не изучена. Заболевание чаще диагностируют у людей с определенными наследственными заболеваниями, включая мутации гена TP53 или гена IGF2.

К наследственным заболеваниям относятся:

• синдром Ли — Фраумени (заболевание с инактивирующими мутациями гена TP53);
• синдром Беквита — Видеманна (заболевание с генетическими и эпигенетическими аномалиями хромосомы 11 (11p15.5));
• множественная эндокринная неоплазия (multiple endocrine neoplasia — MEN) 1-го типа (заболевание с инактивирующими мутациями гена MEN1);
• синдром Линча (вызванный инактивирующими мутациями в генах репарации несоответствий MutL гомолог 1 — MLH1, MutS гомолог 2 — MSH2, MutS гомолог 6 — MSH6 и PSM1 гомолог 1, компонент системы репарации несоответствий — PMS2).

Большинство AКК являются спорадическими; некоторые АКК развиваются при генетических и эпигенетических аберрациях. К ним относятся соматические мутации ДНК, хромосомная анеуплоидия, измененное метилирование ДНК и дисрегулируемая экспрессия микроРНК (миРНК) (Else T. et al., 2014).

Согласно результатам исследования AКК содержат мутации соматических драйверов, которые влияют на гены, участвующие в:

• передаче сигналов Wnt/β-катенина (Zinc and ring finger 3 — ZNRF3; Catenin Beta 1 — CTNNB1);
• регуляции клеточного цикла (TP53, ингибитор циклинзависимой киназы 2A (cyclin dependent kinase inhibitor 2A — CDKN2A), белок ретинобластомы 1 (retinoblastoma protein 1 — RB1), циклинзависимая киназа (cyclin-dependent kinase — CDK));
• ремоделировании хроматина (Shariq O.A. et al., 2021).

Стадии АКК

В клинической практике используется система стадирования АКК, разработанная Европейской сетью по изучению опухолей надпочечников (European Network for the Study of Adrenal Tumors — ENSAT).

Первичная опухоль (Primary tumor — T):

• Tx: первичная опухоль не может быть оценена;
• T0: нет признаков первичной опухоли;
• T1: ≤5 см в наибольшем измерении, отсутствует вненадпочечниковая инвазия;
• T2: >5 см в наибольшем измерении, отсутствует вненадпочечниковая инвазия;
• T3: опухоль любого размера с локальной инвазией, но не проникающая в соседние органы, такие как почки, диафрагма, крупные сосуды, поджелудочная железа и печень;
• T4: опухоль любого размера с инвазией в соседние органы, такие как почки, диафрагма, крупные сосуды, поджелудочная железа и печень.

Регионарные лимфатические узлы (Regional lymph node — N):

• Nx: регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены;
• N0: нет метастазов в регионарных лимфатических узлах;
• N1: положительные регионарные лимфатические узлы.

Отдаленные метастазы (Distant metastasis — M):

• M0: нет отдаленных метастазов;
• M1: отдаленные метастазы (Thampi A. et al., 2020).

Точное стадирование АКК играет ключевую роль в планировании лечения. Наиболее широко используется система, предложенная Европейской сетью по изучению опухолей надпочечников (Uropean Network for the Study of Adrenal Tumors — ESF-ENS@T) в 2009 г. Система стадирования ESF-ENS@T является модификацией оригинальной классификации (tumor, node, metastasis — TNM) Американского объединенного комитета по раку (American Joint Committee on Cancer —AJCC)/Международного союза по борьбе с раком (Union for International Cancer Control — UICC) 2004 г. (табл. 1).

Типы адренокортикальной карциномы:

• функционирующие — АКК выделяют избыточное количество гормонов, включая альдостерон, кортизол, эстроген и тестостерон. Симптомы различаются в зависимости от типа гормона;
• нефункционирующие — АКК не влияют на выработку гормонов, но они могут вырасти настолько большими, что будут давить на близлежащие органы и ткани.

Симптомы АКК

AКК обычно диагностируют в трех формах:

• у 40–60% пациентов проявляются симптомы и признаки избытка гормонов;
• у 30% — проявляются неспецифические симптомы (например боль в животе через рост опухоли или конституциональные симптомы злокачественности);
• у 20–30% — АКК имеют бессимптомное течение, их диагностируют случайно при плановой визуализации.

Наиболее распространенным синдромом избытка гормонов у пациентов с функциональным AКК является синдром Кушинга, который диагностируется у 45% пациентов и может вызывать центральное ожирение, гиперволемию, проксимальную мышечную атрофию, сахарный диабет и образование гематом мягких тканей.

Вторично по отношению к активации минералокортикоидных рецепторов, вызванной глюкокортикоидами, у пациентов с гиперкортицизмом могут диагностировать гипокалиемию и артериальную гипертензию.

В 1–5% случаев у мужчин с АКК диагностируют феминизацию, что связано с избыточной продукцией эстрогена.

Функционирующая АКК вырабатывает слишком много одного из следующих гормонов:

• кортизол;
• альдостерон;
• тестостерон;
• эстроген.

Избыток кортизола в плазме крови проявляется такими симптомами:

• отложение жировой клетчатки в области лица, шеи, груди, живота;
• рост тонких волос на лице, верхней части спины или руках;
• округлое, красное, полное лицо;
• огрубение голоса и отек половых органов или груди как у мужчин, так и у женщин;
• мышечная слабость;
• высокий уровень глюкозы в плазме крови;
• повышенное артериальное давление.

Избыток альдостерона в плазме крови может вызвать:

• повышенное артериальное давление;
• мышечную слабость или судороги;
• частое мочеиспускание (полиурия);
• чрезмерную жажду (полидипсия).

Избыток тестостерона (у женщин) в плазме крови может проявляться:

• ростом тонких волос на лице, верхней части спины или руках;
• акне;
• облысением;
• огрубением голоса;
• отсутствием менструаций (аменорея).

Избыток эстрогена (у женщин) в плазме крови может проявляться:

• нерегулярными менструациями у женщин;
• вагинальными кровотечениями у женщин в период менопаузы;
• увеличением массы тела.

Избыток эстрогена (у мужчин) в плазме крови может проявляться:

• ростом ткани молочной железы;
• снижением полового влечения;
• импотенцией.

Диагностика АКК

Для диагностики АКК необходимо оценить результаты лабораторных анализов и инструментальной диагностики. Окончательный диагноз подтверждается гистопатологическим исследованием.

Лабораторные исследования

Пациентам с подозрением на АКК, согласно данным Европейского общества эндокринологии (European Society of Endocrinology), рекомендованы следующие лабораторные обследования:

• общий анализ крови;
• биохимический анализ крови;
• суточный анализ мочи: тест, в котором моча собирается в течение 24 ч для измерения количества кортизола или 17-кетостероидов. Повышенное количество этих веществ в моче может быть признаком заболевания коры надпочечников;
• дексаметазонсупрессивный тест с 1 мг дексаметазона (пациент принимает перорально перед сном (22:00–24:00) 1 мг дексаметазона; на следующий день натощак, между 8:00 и 9:00 утра измеряют уровень кортизола в плазме крови);
• анализ на адренокортикотропный гормон (АКТГ) в плазме крови;
• определение дегидроандростерона сульфат (ДГЭА-с) в плазме крови;
• анализ на 17-гидроксипрогестерон (17-ОНР) в плазме крови;
• анализ на андростендион в плазме крови;
• у женщин — определение тестостерона в плазме крови;
• анализ на определение 17-бета-эстрадиола (только у мужчин и женщин в постменопаузе) в плазме крови;
• анализ на определение 11-дезоксикортизола в плазме крови;
• анализ на выявление калия (K) в плазме крови;
• определение соотношения альдостерон/ренин в плазме крови (только у пациентов с артериальной гипертензией и/или гипокалиемией);
• анализ на свободные метанефрины плазмы крови или фракционированные метанефрины суточной мочи (Shariq O.A. et al., 2021).

Избыток стероидных гормонов в плазме крови может указывать на адренокортикальное происхождение опухоли.

Метаболомика стероидов в моче

Метаболомика стероидов в моче — это технология для улучшения стандарта лечения АКК. При этой технологии используют профилирование метаболитов стероидов в моче на основе масс-спектрометрии в сочетании с анализом данных. Метаболомика стероидов в моче может использоваться для выявления рецидива АКК после операции (Shariq O.A. et al., 2021).

Инструментальная диагностика

Методом первой линии инструментального исследования пациентов с АКК являются компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) брюшной полости/таза и грудной клетки.

Признаки КТ, указывающие на АКК, а не на доброкачественную массу надпочечника, включают наличие неровных границ, некроз, кровоизлияния и/или кальцификации. Также может диагностироваться инвазия в окружающие структуры (нижняя полая вена). АКК обычно имеют средний диаметр 10 см.

Для различения АКК и доброкачественных аденом надпочечников проводят расчет плотности ткани (наличие внутриклеточного содержания липидов на неусиленной КТ путем измерения единиц Хаунсфилда (HU)). HU ⩽10 — показатель доброкачественного поражения, HU >10 — показатель злокачественности.

Позитронно-эмиссионная томография-КТ

У пациентов с анамнезом вненадпочечниковой злокачественности рекомендована (¹⁸F)-фтордезоксиглюкоза-позитронно-эмиссионная томография (ФДГ-ПЭТ)/КТ. Преимущества (ФДГ-ПЭТ)/КТ — различения доброкачественных поражений и метастазов, возникающих из раковых опухолей, которые имеют склонность к распространению на надпочечники.

В качестве альтернативной функциональной визуализации надпочечников используют метомидат, меченный ¹¹C, для ПЭТ-визуализации или ¹²³I для однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ)/КТ. Метомидат — ингибитор ферментов надпочечников CYP 11B1 (11β-гидроксилаза) и CYP 11B2 (альдостеронсинтаза). У пациентов с метастатической АКК диагностируется поглощение ¹²³I метомидата.

Также рекомендовано провести ангиографию и венографию надпочечников.

Гистологическое исследование

Окончательный диагноз АКК устанавливают на основании гистологического исследования.

Макроскопически АКК представляют собой крупные дольчатые массы с гетерогенными областями кровоизлияния и некроза внутри фиброзной капсулы. Их поверхность среза варьирует от коричневого до оранжевого или желтого цвета в зависимости от содержания внутриклеточных липидов.

Единственными критериями злокачественности для АКК является наличие отдаленных метастазов и/или локально-региональной инвазии.

Транскутанная биопсия надпочечников не показана пациентам с АКК, поскольку врач получает ограниченное количество ткани для исследования. Кроме того, у 11% пациентов могут возникнуть осложнения, включая кровотечение, пневмоторакс, панкреатит.

Однако биопсия может быть показана пациентам с метастатической АКК, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство. Перед выполнением биопсии надпочечников необходимо биохимическое исключение феохромоцитомы, чтобы избежать потенциально опасного для жизни выброса катехоламинов (Libe R. et al., 2023).

Лечение АКК

Эффективным методом лечения АКК является адреналэктомия — удаление одного или обоих надпочечников (полная хирургическая резекция с отрицательными краями). Адреналэктомия рекомендована пациентам с резектабельной стадией заболевания I–III. Адреналэктомия показана при поражениях >4 см.

Адъювантная терапия применяется для снижения частоты рецидивов АКК, которая составляет 40–70% даже после резекции R0 в зависимости от стадии. У пациентов с неоперабельной стадией заболевания III или метастатическим (стадия IV) заболеванием применяют паллиативную терапию.

Хирургическое лечение

При полной резекции АКК с отрицательными краями может потребоваться удаление единым блоком не только АКК, но и соседних вовлеченных органов (ипсилатеральная почка, поджелудочная железа и/или диафрагма, периадреналовая забрюшинная жировая клетчатка), чтобы достичь резекции R0.

Независимо от объема операции важно тщательное оперативное вмешательство во избежание интраоперационного разрыва опухоли, что связано с высокими показателями рецидива и низкой выживаемостью пациента.

При распространении опухолевого тромба в нижнюю полую вену может понадобиться пережатие нижней полой вены и/или сердечно-легочное шунтирование.

Согласно рекомендациям Американской ассоциации эндокринных хирургов (American Association of Endocrine Surgeons —AAES)/Американской ассоциации клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists — AACE) рекомендована открытая резекция для всех случаев АКК (независимо от размера). Согласно рекомендациям Европейского общества эндокринологии (European Society of Endocrinology — ESE) — лапароскопическая резекция АКК показана для локализованных опухолей только в диаметре <6 см.

Адъювантная терапия

Хотя хирургическая резекция технически осуществима у большинства пациентов с АКК I–III стадии, большинство летальных исходов предположительно возникает из-за скрытых микрометастазов во время первоначального обращения к врачу.

Адъювантная терапия может применяться для снижения частоты рецидивов АКК.

Митотан является производным инсектицида дихлордифенилтрихлорэтана и оказывает адренолитическое действие посредством механизмов, которые не полностью изучены. Один из этих механизмов включает активацию стресса эндопластического ретикулума, в результате чего нарушается стероидогенез и возникает апоптоз клеток АКК. Митотан ограничивает активность надпочечников, что может снизить риск рецидива АКК. Врачи назначают этот препарат после операции по удалению одного надпочечника или если операция невозможна. Поскольку этот препарат прекращает выработку гормонов, необходима заместительная гормональная терапия.

При избыточной выработке гормонов опухолями врачи могут назначить метирапон (Fassnacht M. et al., 2020).

Прогноз АКК

Прогноз АКК у взрослых неблагоприятный. Дети с АКК имеют лучший прогноз, чем взрослые. Средняя выживаемость составляет 18 мес. Общая 5-летняя выживаемость после установления диагноза АКК составляет 15–47%.

Для опухолей I стадии 5-летняя выживаемость составляет 30–45%, для II стадии — 12,5–57%, для III — 5–18%, для IV — 0%. Высокоагрессивные и неоперабельные опухоли быстро прогрессируют в течение нескольких месяцев. Хирургическая резекция — единственный метод лечения АКК, который значительно продлевает выживаемость, особенно когда заболевание было диагностировано на I и II стадиях. Медиана выживаемости у пациентов с неоперабельными опухолями составляет 3–9 мес, тогда как после полной резекции медиана выживаемости составляет 13–28 мес (NG l. et al., 2003).