Що таке синдром Швахмана — Даймонда?

Синдром Швахмана — Даймонда — це рідкісне аутосомно-рецесивне спадкове захворювання, яке є 2-ю за частотою генетичною причиною екзокринної недостатності підшлункової залози після муковісцидозу.

Класичні клінічні прояви синдрому Швахмана — Даймонда:

екзокринна недостатність підшлункової залози;
порушення функції кісткового мозку;
скелетні аномалії.

Крім типової тріади, у пацієнтів можливо зафіксувати серцево-судинні аномалії, імунні та гематологічні порушення.

У більшості випадків (близько 90%) захворювання асоційовано з мутаціями в гені SBDS (Shwachman — Bodian — Diamond syndrome), локалізованому на довгому плечі 7-ї хромосоми.

Поширеність синдрому Швахмана — Даймонда становить 1 : 75 000 населення. Клінічні прояви захворювання, як правило, дебютують у дитячому або ранньому дитячому віці. Очікувана тривалість життя пацієнтів становить 30–40 років, що багато в чому пов’язано з розвитком гематологічних ускладнень та поліорганних порушень.

Захворювання частіше діагностують в осіб чоловічої статі. Співвідношення чоловіків та жінок становить близько 1,7:1 (Farooqui S.M. et al., 2023).

Причини синдрому Швахмана — Даймонда

Чому розвивається синдром Швахмана — Даймонда? Синдром зумовлений мутаціями гена SBDS, локалізованого на 7-й хромосомі. Цей ген кодує білок SBDS, який експресується в різних тканинах та органах організму та відіграє важливу роль у клітинному метаболізмі та біогенезі рибосом. Незважаючи на активне вивчення, точну функцію білка SBDS остаточно не встановлено.

Ген SBDS розташований у безпосередній близькості від псевдогена SBDSP. Високий ступінь гомології між цими локусами призводить до розвитку подій генної конверсії, що розглядається як один із основних механізмів формування мутацій при вищевказаному захворюванні.

У близько 90% пацієнтів виявляють біалельні патогенні варіанти гена SBDS, локалізованого в ділянці 7q11 7-ї хромосоми.

Згідно з результатами дослідження, серед 63 пацієнтів із синдромом Швахмана — Даймонда виявлено мутації генів:

SRP54 — у 33 хворих (52%);
DNAJC21 — в 17 осіб (27%);
EFL1 — у 13 пацієнтів (21%).

Типи успадкування захворювання залежать від залученого гена:

аутосомно-рецесивний — при мутаціях DNAJC21 та EFL1;
аутосомно-домінантний — при мутаціях SRP54 (Kawashima N. et al., 2023).

Патогенез синдрому Швахмана — Даймонда

При синдромі Швахмана — Даймонда в підшлунковій залозі розвивається жирова дегенерація ацинарних клітин, що викликає формування екзокринної недостатності органа (зниження або втрату екзокринної функції підшлункової залози, що призводять до порушення перетравлення та всмоктування поживних речовин).

Ендокринна функція підшлункової залози у пацієнтів із синдромом Швахмана — Даймонда, як правило, збережена. Однак описані окремі випадки розвитку інсулінозалежного цукрового діабету. У поодиноких випадках у пацієнтів можливо зафіксувати гіпоглікемію, ймовірно пов’язану з вираженою хронічною мальабсорбцією та недостатнім надходженням поживних речовин.

Гематологічні порушення зумовлені розвитком стресового гемопоезу в кістковому мозку внаслідок цитопенії, що може супроводжуватися підвищенням рівня фетального гемоглобіну (HbF).

Механізми злоякісної трансформації з розвитком гострого мієлоїдного лейкозу досі залишаються недостатньо вивченими. Гематологічні зміни можуть бути відсутні на ранніх стадіях захворювання та маніфестувати пізніше в міру його прогресування (Kawashima N. et al., 2023).

Симптоми синдрому Швахмана — Даймонда

Синдром Швахмана — Даймонда вважається недостатньо діагностованим захворюванням внаслідок клінічної гетерогенності та варіабельності проявів.

Коли розвивається синдром Швахмана — Даймонда? Захворювання може маніфестувати у будь-якому віці, однак у більшості випадків перші симптоми розвиваються у ранньому дитинстві.

Які симптоми викликає синдром Швахмана — Даймонда? Найбільш характерні такі прояви, як:

екзокринна недостатність підшлункової залози;
гематологічні порушення;
рідше — ураження інших органів та систем.

Як проявляється екзокринна недостатність підшлункової залози при синдромі Швахмана — Даймонда? Вона супроводжується стеатореєю, синдромом мальабсорбції та дефіцитом жиророзчинних вітамінів A, D, E та K. У більшості пацієнтів вираженість гастроентерологічних симптомів зменшується з віком.

Порушення роботи печінки при синдромі Швахмана — Даймонда

Як починається синдром Швахмана — Даймонда? У пацієнтів із синдромом Швахмана — Даймонда у ранньому дитячому віці можлива гепатомегалія та порушення функції печінки з підвищенням рівня амінотрансфераз у плазмі крові. У більшості випадків такі зміни мають транзиторний характер і зазвичай регресують до віку 5 років.

У частини хворих відзначається підвищення рівня жовчних кислот у плазмі крові, що може свідчити про збережений або інтермітивний холестаз.

Крім того, у пацієнтів із синдромом Швахмана — Даймонда виявляли мітохондріальні аномалії печінки, здатні імітувати морфологічну картину вроджених метаболічних захворювань. В окремих випадках повідомлялося про розвиток раннього цирозу печінки (Nelson A. et al., 2008).

Гематологічні ознаки дисфункції кісткового мозку при синдромі Швахмана — Даймонда

При оцінці кістково-мозкової недостатності у пацієнтів із синдромом Швахмана — Даймонда виділяють такі ключові лабораторні та морфологічні критерії, як:

нейтропенія — абсолютна кількість нейтрофілів <1500/мм³ в плазмі крові, підтверджують як мінімум у 2 незалежних аналізах;
анемія / макроцитоз — важливо виключити дефіцит заліза та вітаміну B₁₂;
тромбоцитопенія — рівень тромбоцитів <150 000/мм³ у плазмі крові (підтверджують як мінімум у 2 дослідженнях);
морфологічне та цитогенетичне дослідження кісткового мозку — гіпоклітинність, що не відповідає віковій нормі, ознаки мієлодисплазії, розвиток лейкемії, цитогенетичні аномалії, включно з делецією 20q11, моносомією 7 та ізохромосомою 7.

Як характеризуються скелетні аномалії при синдромі Швахмана — Даймонда:

низькорослість;
деформації грудної клітки;
епіфізеоліз головки стегнової кістки;
затримка епіфізарної осифікації;
метафізарна дисплазія;
деформації хребта;
вроджена торакальна дистрофія;
аномалії розвитку пальців.

Чим супроводжується синдром Швахмана — Даймонда?

У пацієнтів із синдромом Швахмана — Даймонда можуть відзначатися когнітивні, поведінкові та нейропсихологічні порушення, а також структурні зміни центральної нервової системи. До описаних нейровізуалізаційних змін належать зменшення загального об’єму головного мозку і звуження задньої черепної ямки.

У пацієнтів із синдромом Швахмана — Даймонда можливі:

інтелектуальна недостатність;
зниження концентрації уваги;
порушення виконавчих функцій;
порушення зорово-моторної координації.

У дітей нерідко відзначаються особливості поведінки та емоційно-поведінкові розлади (Farooqui S.M. et al., 2023).

Діагностика синдрому Швахмана — Даймонда

Як діагностують синдром Швахмана — Даймонда? Клінічна діагностика цього синдрому ґрунтується на поєднанні гематологічних порушень та екзокринної недостатності підшлункової залози. При цьому необхідно виключити інші причини кістковомозкової недостатності та захворювань, що супроводжуються екзокринною недостатністю підшлункової залози.

Які аналізи здають при синдромі Швахмана — Даймонда?

Лабораторні методи діагностики:

загальний аналіз крові — для діагностики цитопеній;
визначення рівня трипсиногену та ізоамілази у плазмі крові;
проведення 72-годинного аналізу калу на вміст жиру (для оцінки функції підшлункової залози).

Слід враховувати, що визначення трипсиногену в плазмі крові найбільш інформативне у дітей віком молодше 3 років, оскільки надалі його рівень може підвищуватися. Водночас рівень ізоамілази у пацієнтів із синдромом Швахмана — Даймонда, як правило, залишається зниженим незалежно від віку.

Пацієнтам із синдромом Швахмана — Даймонда необхідний регулярний гематологічний моніторинг для своєчасної діагностики прогресування захворювання на мієлодиспластичний синдром або гострий мієлоїдний лейкоз.

Для диференційної діагностики з муковісцидозом рекомендовано провести потовий тест на хлориди. При синдромі Швахмана — Даймонда потовий тест має нормальні показники.

Що підтверджує синдром Швахмана — Даймонда?

Для остаточного підтвердження синдрому Швахмана — Даймонда рекомендовано провести молекулярно-генетичне дослідження з виявленням мутацій гена SBDS (підтвердження діагнозу у 90% випадків).

Як визначити синдром Швахмана — Даймонда?

Після верифікації діагнозу рекомендується проведення аспіраційної та трепанобіопсії кісткового мозку з цитологічним дослідженням, а також рентгенологічного обстеження кісткової системи для оцінки скелетних змін.

За наявності ознак нейрокогнітивних порушень пацієнту показано консультацію профільного фахівця (невролога або психіатра) (Farooqui S.M. et al., 2023).

Диференційна діагностика синдрому Швахмана — Даймонда

Як відрізнити синдром Швахмана — Даймонда? Для верифікації остаточного діагнозу необхідно провести диференційну діагностику синдрому Швахмана — Даймонда з:

муковісцидозом — найчастіша генетична причина екзокринної недостатності підшлункової залози; вирізняється позитивним потовим тестом та вираженим ураженням дихальної системи;
синдромом Пірсона — характеризується сидеробластною анемією, панцитопенією та мітохондріальними порушеннями;
агенезією підшлункової залози — супроводжується тяжкою екзокринною та ендокринною недостатністю підшлункової залози з раннього віку;
синдромом Йохансона — Бліззарда — крім панкреатичної недостатності, супроводжується характерними краніофаціальними аномаліями, порушенням слуху та затримкою розвитку;
хрящово-волосковою гіпоплазією — проявляється низькорослістю, імунодефіцитом і гематологічними порушеннями (Farooqui S.M. et al., 2023).

Лікування синдрому Швахмана — Даймонда

Замісна терапія та нутритивна підтримка

Як лікувати синдром Швахмана — Даймонда? Після підтвердження діагнозу захворювання пацієнтам рекомендується призначення замісної ферментної терапії підшлункової залози. Також необхідний регулярний контроль рівня жиророзчинних вітамінів (кожні 6–12 міс) з подальшою корекцією виявлених дефіцитів.

Функцію екзокринної частини підшлункової залози слід періодично переоцінювати, оскільки в частини пацієнтів з віком можливе її покращення, що може потребувати перегляду необхідності продовження ферментної терапії.

Пацієнтам показано спостереження у дієтолога з оцінкою нутритивного статусу та регулярним моніторингом фізичного розвитку, включно з динамічним виміром росту та маси тіла.

Корекція гематологічних порушень

Основний метод корекції анемії та тромбоцитопенії — трансфузія еритроцитарної маси та тромбоцитарних концентратів. У пацієнтів, які потребують багаторазових гемотрансфузій, необхідно розглядати питання про призначення хелаторної терапії заліза (виведення надмірної кількості заліза з організму за допомогою спеціальних препаратів-хелаторів) для профілактики вторинного гемосидерозу.

Чим небезпечний синдром Швахмана — Даймонда?

Одним із найбільш серйозних наслідків лейкопенії та нейтропенії при синдромі Швахмана — Даймонда є інфекційні ускладнення:

інфекції верхніх дихальних шляхів;
середній отит;
синусит;
пневмонія;
афтозний стоматит;
інфекції шкіри;
пароніхія;
остеомієліт;
бактеріємія.

При розвитку інфекційного процесу потрібне негайне призначення антибактеріальної терапії.

В окремих випадках можливе застосування гранулоцитарного колонієстимулювального фактора (Г-КСФ) з метою зниження частоти інфекційних ускладнень. Г-КСФ показаний пацієнтам з тяжкою формою нейтропенії або рецидивними інвазивними інфекціями. При цьому метою терапії є зниження частоти інфекцій, а не досягнення лабораторних нормальних показників плазми крові.

Незважаючи на наявні припущення про можливий зв’язок Г-КСФ з ризиком мієлодиспластичної або лейкемічної трансформації, переконливих доказів цієї асоціації на сьогодні недостатньо.

Гематологічне спостереження

Пацієнти повинні перебувати під регулярним наглядом гематолога з проведенням загального аналізу крові кожні 3–4 міс для раннього виявлення:

кістковомозкової недостатності;
мієлодиспластичного синдрому;
гострого мієлоїдного лейкозу.

Хімієтерапія та трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин

У зв’язку з рідкістю захворювання стандартизовані схеми хімієтерапії для пацієнтів із синдромом Швахмана — Даймонда не розроблені. За допомогою хімієтерапії можна лише тимчасово контролювати прогрес захворювання. Хімієтерапія не сприймається як радикальний метод лікування розвитку лейкемії.

Єдиним потенційно лікуючим методом терапії є трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). Прогноз після ТГСК багато в чому залежить від показань до її проведення: найкращі результати відзначаються у пацієнтів, які перенесли трансплантацію через кістково-мозкову недостатність, наприклад, апластичну анемію, порівняно з пацієнтами, яким ТГСК виконувалася у зв’язку з лейкемією.

Слід враховувати, що у пацієнтів із синдромом Швахмана — Даймонда ризик ускладнень, пов’язаних із хімієтерапією та ТГСК, вищий порівняно з пацієнтами із ізольованими гематологічними захворюваннями. До найбільш значних ускладнень належать:

тяжкі інфекції;
апластична анемія;
кардіотоксичність;
ниркова недостатність.

Моніторинг кісткової системи

Тактика спостереження за станом кісткової системи визначається результатами первинного рентгенологічного обстеження. Пацієнти із синдромом Швахмана — Даймонда потребують спостереження щодо розвитку остеопорозу. Також потрібний регулярний контроль рівня вітаміну D у плазмі крові з підтриманням його в межах референтних показників.

Нейропсихологічне спостереження

Дітям та підліткам із синдромом Швахмана — Даймонда рекомендовані регулярні нейропсихологічні обстеження у віці 5–18 років для оцінки когнітивного розвитку та дозрівання центральної нервової системи (Farooqui S.M. et al., 2023).

Ускладнення синдрому Швахмана — Даймонда

Одним із найбільш серйозних ускладнень захворювання є високий ризик розвитку мієлоїдних новоутворень. У 10–30% пацієнтів фіксують трансформацію в мієлодиспластичний синдром або гострий мієлоїдний лейкоз (Kawashima N. et al., 2023).

Профілактика синдрому Швахмана — Даймонда

Специфічна профілактика синдрому Швахмана—Даймонда не розроблена, оскільки захворювання має спадкову природу та зумовлене генетичними мутаціями.

Як запобігти синдрому Швахмана — Даймонда?

Основні профілактичні заходи включають:

медико-генетичне консультування сімей з обтяженим анамнезом;
молекулярно-генетичне тестування батьків та родичів;
пренатальну та за необхідності преімплантаційну генетичну діагностику при виявленому ризику народження хворої дитини;
раннє діагностування захворювання для своєчасного початку замісної та підтримувальної терапії.

У пацієнтів із встановленим діагнозом важливе значення має профілактика ускладнень, зокрема:

регулярний гематологічний контроль;
своєчасне лікування інфекцій;
моніторинг нутритивного статусу та дефіциту вітамінів;
спостереження для раннього виявлення мієлодиспластичного синдрому та гострого мієлоїдного лейкозу.

Прогноз синдрому Швахмана — Даймонда

Пацієнти із синдромом Швахмана — Даймонда мають високий ризик тяжких інфекцій внаслідок нейтропенії та порушення функції нейтрофілів, що може призводити до сепсису та летального результату. Також у пацієнтів існує підвищений ризик розвитку мієлодиспластичного синдрому та трансформації у гострий мієлоїдний лейкоз.

Гострий мієлоїдний лейкоз часто резистентний до стандартної хімієтерапії, тому основним методом лікування є алогенна ТГСК.

Незважаючи на проведення трансплантації, прогноз нерідко залишається несприятливим через високу токсичність лікування, особливо кардіотоксичність (Spoto-Cannons A.C. et al., 2025).