Днепр
Нозологический справочник врача

Синдром Ретта

Содержание

Що таке синдром Ретта?

Синдром Ретта — це рідкісне генетично зумовлене невиліковне порушення нейророзвитку, що характеризується періодом нормального раннього розвитку, за яким слідує регрес набутих навичок.

Розвиток синдрому Ретта пов’язаний з мутаціями в гені метил-CpG-зв’язувального білка 2 (MECP2) на Х-хромосомі.

Виділяють типову (класичну) та атипову (варіантну) форми. До характерних симптомів синдрому Ретта належать розумова відсталість, розлад аутистичного спектру, втрата цілеспрямованих рухів рук, аномальна хода, повторювані заламувальні рухи рук, порушення дихання і когнітивні порушення. Найчастіше виявляється в осіб жіночої статі. Синдром Ретта відзначається у дівчаток із частотою 1:10 000–20 000 випадків живонароджень.

Нині синдром Ретта невиліковний.

Синдром Ретта: тип успадкування

Найчастіше захворювання розвивається внаслідок спонтанної мутації, рідко буває успадкованим.

Чому синдром Ретта виявляється лише у дівчаток? Синдром летальний у плода чоловічої статі, оскільки у нього є лише одна Х хромосома і, відповідно, лише один аллель гена MECP2. Зазвичай у такому разі результатом вагітності є викидень або мертвонародження. Більшість мутацій, що викликають синдром Ретта, в гені MECP2 утворюється de novo і зазвичай знаходиться на батьківській успадкованій X-хромосомі. Патогенні варіанти MECP2 виявляють у >95% людей із типовим синдромом Ретта.

MeCP2, білковий продукт MECP2, як відомо, регулює експресію генів та високо експресується в головному мозку.

Атипові форми синдрому Ретта можуть бути результатом мутацій у генах CDKL5 та forkhead box G1 (FOXG1). Спектр типів мутацій включає місенс-мутації, нонсенс-мутації та мутації зі зсувом рамки зчитування. Мутації у зчепленому з Х-хромосомою гені CDKL5 зареєстровані у пацієнтів із судомним варіантом синдрому Ретта.

Патогенез

Синдром Ретта — це порушення розвитку нервової системи, що у 95% розвивається через мутації в гені MECP2. MeCP2 — це неспецифічний для клітин ДНК-зв’язувальний білок, і його мутація зачіпає як нервові, так і ненервові клітини в головному мозку, включаючи судинну мережу, пов’язану з ендотеліальними клітинами. Мутації в MECP2 порушують розвиток нейронів та аксодендритних зв’язків. Точний механізм того, як мутації MECP2 призводять до розвитку синдрому Ретта, сьогодні не до кінця вивчений. Імовірно, дефіцит MECP2 викликає порушення синаптичного дозрівання в корі. Також, за оцінками експертів, дефіцит MECP2 порушує метаболізм холестерину в головному мозку, що призводить до аномального розвитку нейронів.

При цьому синдромі відзначаються порушення окисно-відновного гомеостазу та розвиток запальних реакцій у головному мозку.

Характерні порушення дендритного розгалуження в корі головного мозку, що веде до аномальної нейронної сигналізації та відсутності дозрівання автономної нервової системи, а також рухових та коркових ділянок.

Мутація MECP2 впливає на мітохондріальні та метаболічні шляхи в астроцитах. У глії відзначаються зниження мітохондріального дихання та зміна ключових білків у циклі трикарбонових кислот та ланцюга перенесення електронів.

Гістопатологія

При аутопсії головного мозку дитини із синдромом Ретта не виявляються ознак запалення чи дегенерації. Однак відзначається загальне зменшення розміру та маси головного мозку та окремих нейронів, найбільш виражене у префронтальній, задній лобовій та передній лобовій ділянках.

Синдром Ретта: діагностика

Синдром Ретта — це порушення нейророзвитку, що характеризується початковим періодом нормального зростання та розвитку, за яким слідує регрес рухових та комунікативних навичок.

Синдром Ретта — це клінічний діагноз.

Синдром Ретта: симптоми та ознаки

  • Уповільнене зростання — зростання головного мозку сповільнюється після народження. Менший, ніж зазвичай, розмір голови (мікроцефалія) іноді є першою ознакою того, що у дитини є синдром Ретта. У міру дорослішання дітей відзначається затримка росту інших частин тіла;
  • рухові порушення: до перших ознак часто належать порушення контролю моторики рук та зниження здатності повзати чи ходити;
  • втрата здатності до довільних рухів руками з характерними рухами, що повторюються (скручування, стискання або ляскання);
  • проблеми із виконанням знайомих рухів за командою (апраксія);
  • втрата комунікативних здібностей. Зазвичай відзначається втрата можливості говорити, встановлювати зоровий контакт і спілкуватися іншими способами. Дитина при цьому може втратити інтерес до інших людей, іграшок та свого оточення;
  • м’язова слабкість чи спастичність;
  • уповільнений розвиток, розумова відсталість;
  • дратівливість;
  • аномалії ходи;
  • судоми;
  • порушення дихання;
  • порушення травлення;
  • низька маса тіла;
  • тремор;
  • незвичайні рухи очей;
  • незвичайна поведінка — напади плачу, сміху, раптові дивні вирази обличчя;
  • можлива знижена реакція на біль.

Тяжкість і швидкість прогресування симптоматики при синдромі Ретта можуть відрізнятися.

Які особливості перебігу синдрому Ретта у дітей?

Діти із синдромом Ретта зазвичай народжуються після неускладненої вагітності та пологів.

Найчастіше діти із синдромом Ретта розвиваються нормально у віці 6–18 міс. Першими ознаками синдрому Ретта є затримки розвитку. Потім відзначаються втрата набутих мовних, соціальних та когнітивних навичок, аутична поведінка зі стереотипними рухами рук. У міру дорослішання дитини симптоми регресу розвитку (втрата набутих навичок) стають помітнішими.

Також можуть розвиватися судоми, шлунково-кишкові, рухові розлади.

Порушення дихання починається з того, що виявляється нерегулярний ритм дихання у віці 2–5 років. Напади затримки дихання можуть бути частими, без певної закономірності. При цьому зазвичай відзначається супутня тахікардія. Вночі ці симптоми менш виражені, ніж удень.

Типовий (класичний) синдром Ретта є Х-зчепленим розладом нейророзвитку, що характеризується періодом регресу, частковою або повною втратою цілеспрямованих рухів рук і набутої мови, що призводить до порушення експресивної мови, заламування рук, порушення ходи і пересування, що супроводжується стереотипними рухами рук. За регресом часто слідує стадія стабілізації, а іноді може настати деяке поліпшення. Також може фіксуватися постнатальне уповільнення росту голови.

При синдромі Ретта можуть розвиватися деформації стопи, сколіоз, деформації колінного суглоба та ін.

У пацієнтів із синдромом Ретта можуть відзначати ранній остеопороз, бруксизм та епізоди спонтанного крику або скрикування.

У пацієнтів із синдромом Ретта також виявляється дисфункція вегетативної нервової системи, переважно симпатичної нервової системи.

Характерна підвищена стомлюваність під час виконання фізичних вправ.

Атиповий синдром Ретта діагностується, коли людина не відповідає всім класичним критеріям синдрому Ретта і виявляються мутації інших генів (CDKL5 і FOXG1).

Атипові прояви синдрому Ретта включають втрату раніше набутих мовних і рухових навичок, рухи рук, що повторюються, порушення дихання, судоми, спорадичні епізоди шлунково-кишкового розладу, гіпоплазію, ранній остеопороз, бруксизм і епізоди спонтанного крику.

Додаткові методи обстеження

  • Генетичне тестування на мутації MECP2.
  • Загальний аналіз крові.
  • Біохімічний аналіз крові.
  • Загальний аналіз сечі.
  • Комп’ютерна томографія чи магнітно-резонансна томографія головного мозку.
  • Офтальмологічне обстеження та перевірка слуху.
  • Електроенцефалограма.

Синдром Ретта: стадії

Стадія 1-ша: починається приблизно у віці 6–18 міс, до неї належить зупинка розвитку. Виявляють обмежений зоровий контакт, уповільнення росту голови, неспецифічне заламування рук та затримку розвитку великої моторики.

Стадія 2-га: вік початку може варіювати в межах 1–4 років. Ця стадія характеризується швидким збільшенням вираженості симптомів, регресом раніше набутих навичок. Стадія 2-га характеризується стереотипними рухами рук (заламування чи миття рук), втратою мови, дратівливістю та порушенням сну.

Стадія 3-тя: вік початку може варіювати в межах 2–10 років і характеризується покращенням навичок спілкування та використання рук, зменшенням вираженості поведінкових девіацій.

Стадія 4-та: початок цієї стадії починається після 10 років і характеризується дистонією, зниженням рухливості та брадикінезією.

Лікування синдрому Ретта

Фармакологічне лікування: лікарських засобів від синдрому Ретта на сьогодні не розроблено. У той самий час існує препарат, що модифікує перебіг захворювання.

Трофінетид — синтетичний аналог гліцин-пролін-глутамату, трипептиду, який зазвичай виділяють з інсуліноподібного фактора росту 1 при деградації. Трофінетид діє через модуляцію рецептора NMDA, тим самим нормалізуючи нейронну активність. Застосовується в дозі 200 мг на добу тривалий час.

Як лікують синдром Ретта, значною мірою залежить від симптомів. Підтримувальна терапія спрямована на зменшення вираженості симптомів, включаючи судомні розлади, зміни поведінки, порушення сну, порушення дихання, серцеву дисфункцію (подовжений інтервал Q–T), шлунково-кишкову дисфункцію та переломи кісток.

Так, наприклад, при судомних розладах застосовують вальпроат, ламотриджин, леветирацетам, карбамазепін та протиепілептичні препарати.

При тривозі показано застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). При порушеннях сну показаний тразодон після виключення обструкції дихальних шляхів.

Пацієнтам із синдромом Ретта рекомендовано уникати прийому лікарських засобів, які подовжують інтервал Q–T (наприклад макролідів).

При сколіозі можуть бути показані носіння спеціального корсета чи оперативне лікування.

Синдром Ретта: реабілітація

Ігрова когнітивна стимуляція, фізична терапія та реабілітація, включаючи навчання ходьбі з біговою доріжкою у поєднанні з віртуальною реальністю, логопедія, працетерапія та індивідуалізовані програми корекції поведінки.

Показана психосоціальна підтримка для пацієнтів та їх сімей.

Чи можна запобігти синдрому Ретта?

Немає методів профілактики цього синдрому. Проте сім’ям, у яких народилася дитина із синдромом Ретта, показано генетичне консультування.

Диференційна діагностика

Прогноз

Очікувана тривалість життя осіб із синдромом Ретта може змінюватися залежно від типу успадкованої мутації MECP2. Зазвичай пацієнти із синдромом Ретта доживають до середнього віку.

Пневмонія є найчастішою причиною летального наслідку у пацієнтів із синдромом Ретта. При цьому пневмонія може розвиватися через шлунково-кишкову дисфункцію, включаючи порушення харчування, дисфункцію ковтання, що призводять до аспірації.

Ускладнення

Синдром Ретта пов’язаний з численними ускладненнями, що зачіпають різні системи органів, такими як:

  • судоми;
  • когнітивні порушення;
  • рухові дисфункції;
  • задишка;
  • гіпервентиляція;
  • порушення харчування;
  • затримка росту;
  • порушення жування;
  • сколіоз;
  • порушення сну;
  • бруксизм;
  • вегетативна дисфункція;
  • порушення ходи;
  • запор;
  • гастроезофагеальна рефлюксна хвороба;
  • тривожність;
  • порушення соціальної адаптації;
  • переломи кісток.
ГлавнаяКорзинаИзбранное