Синдром Гурлер

Содержание

Про захворювання синдром Гурлер

Синдром Гурлер (СГ), також відомий як мукополісахаридоз I типу (МПС І), є одним з 11 мукополісахаридозних (МПС) розладів. МПС I є групою лізосомних порушень накопичення, викликаних дефіцитом альфа-L-ідуронідази (IUDA), ферменту, що бере участь у розщепленні глікозаміногліканів або мукополісахаридів.

СГ раніше був відомий як гаргулізм і вперше описаний німецьким педіатром Гертрудою Гурлер (Gertrud Hurler) у 1919 р.

Діти з СГ народжуються здоровими, але внаслідок недостатнього катаболізму формується прогресуюче накопичення гепарансульфату та дерматансульфату в тканинах, що призводить до захворювання, що уражує кістки, суглоби, очі, серце, дихальну систему та нейрокогнітивну функцію. Оскільки МПС I є патологією, викликаною прогресуючим накопиченням глікозаміногліканів, раннє лікування має велике значення для запобігання незворотній хворобі та суттєвого подовження тривалості життя пацієнта (Khalid N. et al., 2023).

Частота виникнення СГ становить 1:100 000 живонароджень. Це захворювання уражує дітей чоловічої та жіночої статі однаково. Усі раси та етнічні групи схильні до ризику успадкування цієї патології (Sakuru R. et al., 2023).

Причини СГ

СГ — це аутосомно-рецесивне захворювання, спричинене дефектним геном, що кодує фермент IUDA, який знаходиться на 4-й хромосомі.

Відкладення гепаринсульфату призводить до збільшення та потовщення серця, селезінки, печінки, м’язів, сполучних тканин, суглобів, ураження центральної нервової системи, що зумовлює функціональні порушення.

Розрізняють 3 підтипи СГ:

• СГ (MPS I H) — найбільш поширена та тяжка форма. Симптоми у пацієнтів починають розвиватися практично відразу після народження і швидко прогресують. До характерних симптомів належать затримка розвитку, зниження когнітивних функцій, характерні грубі риси обличчя, скутість суглобів та контрактури, низький зріст, а також захворювання серця та печінки. Летальний результат — протягом 1-го року життя;
• синдром Гурлер — Шеє (MPS I H-S) — це проміжний фенотип, що часто діагностують у осіб віком 2–6 років. Риси обличчя менш грубі, ніж при СГ. Унаслідок контрактур ахіллового сухожилля для дитини характерна ходьба навшпиньки. Унаслідок гепатоспленомегалії у пацієнта — порушення дихання. Також у хворих часто розвиваються спондилолістез та кіфосколіоз. Мозкові оболонки товщають і відбувається здавлення шийного відділу спинного мозку (цервікальний пахіменінгіт), що призводить до м’язової слабкості або паралічу. У пацієнтів діагностують незначне когнітивне порушення. Летальний результат настає у віці 20 років унаслідок прогресуючої дихальної недостатності;
• синдром Шеє (MPS IS) — це рідкісний фенотип. Фізичні симптоми синдрому Шеє схожі на СГ та синдром Гурлер — Шеє (MPS I H-S), але у хворих не порушені когнітивні здібності. Смерть у більшості пацієнтів настає у віці молодше 30 років (Sakuru R. et al., 2023).

Симптоми СГ

У дітей із СГ симптоми розвиваються протягом 1-го року життя. Затримка розвитку може бути очевидною до віку 1–2 років. Середній вік летального наслідку — 5 років, практично у всіх пацієнтів смерть настає у віці молодше 10 років.

Характерні риси при СГ:

• грубе обличчя;
• збільшена голова з виступаючими лобовими кістками;
• широко розташовані очниці з виступаючими очима;
• плаский вид перенісся;
• збільшені губи;
• широко розплющені очі;
• коротка шия;
• аномалії зубів — гіпоплазовані зуби;
• затримка прорізування зубів;
• підвищений ризик карієсу зубів / захворювань пародонту (гіперпластичні ясна);
• макроглосія;
• зміни верхньої та нижньої щелеп (високе склепінчасте піднебіння, короткі гілки нижньої щелепи);
• неправильний прикус та функціональні порушення скронево-нижньощелепного суглоба (Barros C.R. et al., 2023).

Характерні неврологічні порушення при СГ:

• прогресуюча затримка розвитку у осіб віком молодше 2 років;
• втрата раніше набутих навичок;
• відкладення глікозаміногліканів в оболонках головного та спинного мозку призводить до обструкції цереброспінальної рідини, тим самим викликаючи гідроцефалію та судоми;
• часто діагностують зубоподібну дисплазію та передній підвивих C1–C2. Можливі здавлення спинного мозку та раптовий летальний кінець.

Характерні порушення дихальної системи при СГ:

• часті інфекції придаткових пазух носа та легень з густими виділеннями;
• потовщення м’яких тканин у носі, глотці, мигдаликах та аденоїдах;
• аномалії хрящів трахеї;
• прогресуюча обструкція дихальних шляхів;
• апное уві сні. У деяких пацієнтів апное уві сні залишається нерозпізнаним і може викликати значну гіпоксемію вночі, що призводить до таких ускладнень, як легенева гіпертензія та легеневе серце.

Характерні порушення серцево-судинної системи при СГ:

• кардіоміопатія;
• ендокардіальний фіброеластоз;
• клапанна регургітація;
• серцева недостатність;
• відкладення глікозаміногліканів у кровоносних судинах, що викликає дифузне звуження коронарних артерій;
• у більшості пацієнтів з тяжким СГ летальний випадок від серцевої недостатності настає у віці молодше 10 років.

Хворим рекомендується проходити кардіологічне обстеження кожні 1—2 роки після початкової діагностики захворювання.

Характерні порушення з боку шлунково-кишкового тракту при СГ:

• порушення ковтання — унаслідок відкладення глікозаміногліканів у м’язовій тканині язика, що призводить до макроглосії, яка може порушити мовлення;
• пупкові та пахвинні грижі протягом кількох місяців життя;
• гепатомегалія;
• спленомегалія.

Характерні порушення з боку опорно-рухового апарату при СГ:

• в дітей віком молодше 1 року зріст може залишатися нормальним, проте вже у віці до 2 років можливе значне уповільнення або повна зупинка росту. Зріст дитини може не перевищувати висоти 1,2 м;
• аномалії скелета діагностують у віці молодше 10 міс;
• характерне швидке збільшення розміру голови внаслідок краніосиностозу та гіперостозу черепа;
• деформації хребта та стегон;
• аномальний розвиток кісток та хрящів (особливо хребта та рук);
• синдром зап’ясткового каналу;
• тугорухливість суглобів;
• часто діагностують дорсальний кіфоз — аномальну кривизну нижньої частини хребта, що надає горбатого вигляду;
• можливі прогресуюча скутість суглобів та болісні контрактури, які обмежують рухливість;
• шийна мієлопатія — унаслідок вроджених аномалій хребта та атлантоаксіального підвивиху. На рентгенографії — тіла хребців гіпопластичні з передньонижньою дзьобоподібністю;
• скелетні аномалії — множинний дизостоз.

Характерні офтальмологічні порушення при СГ:

• помутніння рогівки — унаслідок структурних змін строми рогівки та порушення колагенових фібрил, що призводить до сліпоти;
• дегенерація сітківки та здавлення зорового нерва можуть розвиватися протягом 1-го року життя.

Характерні слухові порушення при СГ:

• рецидивні вушні інфекції — унаслідок  накопичення глікозаміногліканів у трубках середнього вуха;
• комбінована кондуктивна та нейросенсорна приглухуватість.

Характерні дерматологічні порушення при СГ:

• жорстке і густе волосся на голові;
• «монгольські плями» — синюшне забарвлення шкіри в ділянці куприка, рідше сідниць або стегон, зумовлена заляганням пігменту меланіну в сполучнотканинному шарі шкіри (Sakuru R. et al., 2023).

Діагностика СГ

При діагностиці СГ рекомендовано провести аналіз генів методом секвенування виявлення мутацій гена IUDA у сім’ях, які у групі ризику.

Пренатальна діагностика — вимірювання активності ферментів у культивованих хоріонічних ворсинах або амніоцитах.

Діагностика СГ заснована на ретельному клінічному обстеженні та вимірюванні рівня глікозаміногліканів у сечі. Позитивний результат тесту вказує на наявність мукополісахаридів.

При СГ рекомендовано такі дослідження:

• рентгенографія кісток черепа, грудної клітки, хребта;
• комп’ютерна (КТ) чи магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку, хребта;
• діагностика тунельного синдрому руки (провідність серединного нерва);
• когнітивне тестування;
• аудіометрія;
• офтальмологічне дослідження (гострота зору, огляд сітківки та рогівки);
• визначення форсованої життєвої ємності легень / форсованого обсягу видиху;
• діагностика порушення сну;
• ехокардіографія, електрокардіографія;
• ультразвукове дослідження (УЗД) внутрішніх органів (Muenzer J. et al., 2009).

У процесі рентгенологічного дослідження черепа при СГ можна діагностувати J-подібне турецьке сідло. При рентгенографії грудної клітки — сплощені веслоподібні ребра (вузькі на кінцях хребців і широкі на кінцях грудини). При рентгенографії хребта — виражений дзьобоподібний вигин. На рентгенограмі передпліччя та кистей можна виявити кутове розташування нижніх кінців променевої та ліктьової кісток з нахилом нижніх поверхонь один до одного, характерне проксимальне звуження п’ясткових кісток.

При тональній аудіометрії у пацієнтів з СГ можна діагностувати двосторонній помірно тяжкий ступінь кондуктивної приглухуватості та помірний ступінь сенсоневральної приглухуватості (Khalid N. et al., 2023).

Лікування СГ

Більшість методів терапії СГ спрямовано на лікування ускладнень, і вони не є специфічними.

Ферментозамісна терапія: рекомендована щотижнева внутрішньовенна ін’єкція рекомбінантної людської IUDA.

Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). ТГСК — поступова заміна гемопоетичних клітин з дефіцитом ферментів (дефектних кровотворних клітин) здоровими донорськими клітинами. Процес ТГСК включає підготовку пацієнта (наприклад проведення хімієтерапії) для пригнічення його імунної системи, введення стовбурових клітин від донора через інфузію та поступове відновлення нормальної функції кровотворення та ферментної активності.

ТГСК — ефективне лікування для осіб віком молодше 2 років і для окремих пацієнтів, старших за цей вік. За допомогою ТГСК можна подовжити життя пацієнтів. Після ТГСК у хворих реєструють зменшення вираженості гепатоспленомегалії, обструкції дихальних шляхів, тиску спинномозкової рідини та підвищення рухливості суглобів, серцевої функції, а також підвищення слуху. ТГСК ефективна для унеможливлення прогресування захворювання.

Додаткове лікування СГ:

• аденотонзилектомія;
• грижосічення;
• вентрикулоперитонеальне шунтування;
• протезування клапана серця;
• реліз зап’ясткового каналу (ендоскопічне звільнення зап’ястного каналу);
• спінальна декомпресія;
• фізична, трудова та логопедична терапія;
• респіраторна підтримка — безперервна вентиляція легень з позитивним тиском з подачею кисню (continuous positive airway pressure — CPAP);
• при респіраторних інфекціях — застосування цефалоспоринів ІІІ покоління, макролідів, полівітамінів з мікроелементами;
• використання слухових апаратів;
• медикаментозна терапія больового синдрому, шлунково-кишкових захворювань;
• при помутнінні рогівки — застосування штучних сліз;
• трансплантація рогівки (Khalid N. et al., 2023).

Нові методи лікування СГ. Відповідно до результатів дослідження активно продовжується вивчення генної терапії на тваринних моделях. Основна увага приділяється застосуванню вірусних векторів для доставки гена ферменту ідуронідази, що відкриває нові можливості для ефективного лікування генетичних хвороб, дозволяючи усувати причину на молекулярному рівні (Sakuru R. et al., 2023).

Прогноз СГ

Тривалість життя хворих на СГ становить 8,7 року. Рівень виживаності варіює. У пацієнтів, яким успішно проведено трансплантацію кісткового мозку, 2-річна виживаність становить 68% та 10-річна виживаність — 64% порівняно з пацієнтами, яким не проводили трансплантацію кісткового мозку. У осіб із СГ значно менша тривалість життя із середнім віком 6,8 року (Sakuru R. et al., 2023).