Синдром Аперта

Содержание

Синдром Аперта — це рідкісне генетичне захворювання, яке успадковується за аутосомно-домінантним типом. Воно пов’язане з передчасним зрощенням коронарних швів черепа (краніосиностозом), що викликає деформації черепа та обличчя, а також із синдактилією (зрощенням пальців). Захворювання діагностують у чоловіків та жінок з однаковою частотою.

Уперше синдром описано французьким лікарем Еженом Апертом (Eugene Apert) у 1906 р., коли він вивчив 9 пацієнтів з характерними рисами обличчя та кінцівками (Kutkowska-Kazmierczak A. et al., 2018).

Основною причиною розвитку синдрому є міссенс-мутація в гені рецептора фактора росту фібробластів 2 (Fibroblast growth factor receptor 2 — FGFR2), що знаходиться на ділянці хромосоми 10q25-10q26.

Поширеність синдрому Аперта — 1:65 000–200 000 новонароджених. Цей синдром становить 4,5% усіх випадків краніосиностозу. Синдром має повну пенетрантність, але мінливу експресивність, що призводить до фенотипно незмінених або тяжких деформацій у межах однієї сім’ї (Conrady C.D. et al., 2023).

Причини синдрому Аперта

Основною причиною розвитку синдрому Аперта є міссенс-мутація у FGFR2, як зазначено вище.

FGFR2 належить до сімейства трансмембранних тирозинкіназних рецепторів разом з 3 імуноглобуліновими (Ig)-подібними доменами в позаклітинному домені, трансмембранним сегментом та внутрішньоклітинним доменом тирозинкінази. За допомогою низхідних процесів FGFR2 інтегрує передачу сигналів із позаклітинних у внутрішньоклітинні ділянки, відповідно, регулюючи різні клітинні процеси.

Експресія FGFR2 виявлена в різних тканинах, включно з головним мозком, легенями, шкірою, мезенхімою кінцівок, проліферувальними остеохондропрогеніторами та ранніми хрящовими ущільненнями ембріона. Цей ген виробляє 2 ізоформи — IIIb, яка експресується в епітеліальній тканині, і IIIc, яка експресується в нервовій тканині та мезенхімі. Ці ізоформи контролюють нормальний розвиток органів за допомогою їхньої відповідності певним лігандам FGF.

Згідно з результатами дослідження, 98% усіх випадків захворювання є результатом 1 з 2 гетерозиготних мутацій у гені FGFR2, які кодують амінокислотні заміни Ser252Trp (мутація S252W) або Pro253Arg (мутація P253R) (Kumari K. et al., 2023).

Мутації FGFR2 є виключно батьківськими. У носіїв синдрому Аперта існує можливість на рівні 50% передати патологію своїм дітям, з 1% ймовірністю, що 2-га дитина також буде з цим захворюванням. Ген FGFR2 регулює проліферацію та виживання клітин, впливає на вироблення основних волокнистих матеріалів під час розвитку черепно-лицевої тканини, кісткових швів, хрящів та регенерації зубів, а також відповідає за прояви синдрому Аперта (Singh N. et al., 2024).

Синдром Аперта пов’язаний з кількома факторами, включно з материнськими захворюваннями, впливом лікарських засобів на жінку під час вагітності, літній вік батька.

На жаль, існують лише гіпотези щодо того, чому уражуються як кінцівки, так і черепні шви. Згідно з результатами дослідження на мишачій моделі, при мутації FGFR2 у мишей рецептор FGFR2 втрачає свою специфічність і може пов’язувати інші фактори росту фібробластів. Унаслідок пригнічується апоптоз остеобластів, що призводить до синдактилії та краніосиностозу (Conrady C.D. et al., 2023).

Симптоми синдрому Аперта

У хворих із синдромом Аперта діагностують краніосиностоз, гіпоплазію середньої частини обличчя та симетричну синдактилію рук та ніг.

Характерні ознаки ураження руки при синдромі Аперта:

• короткий, радіально відхилений великий палець;
• синдактилія вказівного, довгого та безіменного пальців;
• синдактилія 4-го міжпальцевого простору;
• симфалангізм (вроджена твердість пальців).

Акроцефалія, брахіцефалія, плоска потилиця, виступаючий лоб, гіпоплазія середньої частини обличчя та вертикально перебільшений краніофаціальний комплекс є результатами раннього синостозу основи черепа поєднано з коронарним синостозом та агенезією сагітального та метопічного швів (Singh N. et al., 2024).

Існують 3 конкретні підтипи патології руки при синдромі Аперта, заснованих на загальній формі руки:

• «лопата» — бічне зрощення з плоскою долонею;
• «рукавичка» — зрощення пальців, що призводить до увігнутої долоні;
• «бутон троянди» — щільне зрощення всіх пальців (Conrady C.D. et al., 2023).

Додатково при синдромі Аперта можна діагностувати інші патологічні стани, такі як:

• акроцефалія (конусоподібне склепіння черепа);
• екзофтальм;
• виступаючий лоб;
• гіпертелоризм (широко розставлені очі);
• скошені вниз очні щілини;
• сплощене перенісся;
• високе склепінчасте піднебіння, вузьке піднебіння та псевдорозщілини;
• верхньощелепна дуга має V-подібну форму з нахилом назад, що зумовлює формування переднього відкритого прикусу;
• затримка прорізування зубів, товсті ясна, значна скупченість зубів, що розвиваються в альвеолярній дузі, а також можлива надмірна кількість зубів або їх вроджена відсутність (Jose B. et al., 2021);
• зрощення шийних хребців, частіше V і VI шийних хребців (70% усіх випадків);
• легка чи помірна розумова відсталість;
• атрофія зорового нерва внаслідок набряку його диска;
• косоокість (60%), анізометропія (19%), амбліопія (14%) та аметропія (34%);
• серцево-судинні аномалії — вада міжпередсердної перегородки (ВМПП), вада міжшлуночкової перегородки (ВМШП), відкритий артеріальний (боталів) проток (ВАП) і стеноз легеневої артерії (10%);
• вади сечостатевої системи (9,6%);
• порушення з боку нижніх дихальних шляхів (стеноз хоан, аномалії хрящової трахеї) (40%);
• акне, гіпопігментація, гіпергідроз та гіперкератоз підошовних поверхонь (Singh N. et al., 2024).

Діагностика синдрому Аперта

За наявності сімейного анамнезу синдром Аперта можна діагностувати на підставі характерних клінічних ознак, що виявляються під час фізичного обстеження. У випадках, коли клінічна картина є сумнівною або відсутній сімейний анамнез, рекомендовані інструментальні методи діагностики:

• магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку;
• комп’ютерна томографія (КТ) головного мозку для виявлення краніосиностозу (передчасного закриття швів черепа), діагностики скелетних аномалій (перисутурального склерозу, зниження зубчастості черепних швів, наявність кісткових містків або відсутність шва); визначення підвищеного внутрішньочерепного тиску.

При атипових проявах або незрозумілому діагнозі можливі додаткові дослідження:

• генетичне та молекулярне тестування — для підтвердження наявності мутацій гена FGFR (основний механізм більшості синдромів краніосиностозу);
• пренатальне генетичне тестування;
• ультразвукове дослідження (УЗД) плода;
• МРТ плода;
• за необхідності — амніоцентез або біопсія ворсин хоріону (у складних випадках).

Важливо проводити диференційну діагностику з іншими синдромами краніосиностозу, такими як:

• синдром Пфайффера;
• синдром Сетрі — Чотзена;
• синдром Карпентера;
• синдром Джексона — Вейсса (Conrady C.D. et al., 2023).

Лікування синдрому Аперта

Деформації при синдромі Аперта зазвичай косметичні, але можуть впливати на різні функції, такі як слух, зорові порушення, ковтання, тому для їх лікування необхідний міждисциплінарний підхід (Singh N. et al., 2024).

Щоб уникнути підвищеного внутрішньочерепного тиску та передчасного закриття швів пацієнту із синдромом Аперта необхідна рання краніотомія (у віці 3–6 міс). Хірургічний поділ пальців та косметична реконструкція обличчя можуть бути виконані для підвищення функціональності кінцівки, корекції зовнішнього вигляду та, як результат, підвищення якості життя хворого.

Для реабілітації дитини в суспільстві необхідні рання оптимізація слуху з потенційним слуховим апаратом, забезпечення прохідності дихальних шляхів, психологічне консультування, корекція мовлення та генетичне консультування.

У дітей віком молодше 6 міс рекомендована краніотомія — для лікування краніосиностозу та компресії головного мозку. У дітей віком 1–4 років рекомендована коригувальна операція при синдактилії пальців кисті або стопи. У дітей віком 4–6 років показана корекція середньої частини обличчя та піднебіння. Після завершення росту дитини рекомендовано ортогнатичну хірургію або ортодонтію.

Ортодонтична терапія та ортогнатична хірургія показані у осіб із синдромом Аперта для лікування тяжкої скелетної аномалії прикусу III класу (прогнатичний прикус). Це порушення прикусу, при якому нижня щелепа висунута вперед відносно верхньої. Нижня щелепа надмірно розвинена чи висунута вперед. Верхня щелепа недорозвинена або знаходиться надто далеко назад. Нижні передні зуби виступають уперед відносно верхніх передніх зубів. Характерні естетичні зміни: виражене підборіддя, поглиблення носогубного кута, обличчя набуває увігнутого профілю.

Пізніше може бути виконане звичайне хірургічне переміщення середньої частини обличчя (остеотомія Le Fort III) або прогресивне переміщення з остеогенною дистракцією (метод Ілізарова).

Аномалії рук, неправильний прикус та псевдорозщілина піднебіння у людей ускладнюють підтримку гігієни ротової порожнини. Рекомендовані планові огляди у стоматолога, гігієна ротової порожнини, застосування препаратів на основі фториду для профілактики карієсу, герметизація ямок і фісур зубів, а також профілактичні або превентивні ортодонтичні методи після прорізування перших зубів.

Якщо можливо, лікування фізичних деформацій слід розпочинати в дитячому віці. У майбутньому дорослі пацієнти можуть пройти ортодонтичне та хірургічне лікування. Хірургічна корекція краніофаціальної ділянки, пальців рук та ніг може зумовити значне функціональне та естетичне поліпшення, якщо діагностувати її у дитини віком 3 міс.

Прогноз синдрому Аперта

Прогноз синдрому Аперта залежить від того, коли та які були проведені хірургічні втручання.

Аномалії обличчя, псевдопрогнатичні нижні щелепи або неправильний прикус III класу у пацієнтів із синдромом Аперта схильні прогресувати з віком, при цьому верхня щелепа опускається та нахиляється назад; також функція пальців знижується через уповільнений ріст скелета та інші деформації. Більшості дітей із синдромом Аспергера не потрібні жодні спеціальні дієтичні рекомендації чи обмеження активності.