Синдром Альстрема

Визначення

Синдром Альстрема — це рідкісне моногенне захворювання, яке належить до спадкових форм ожиріння і передається за аутосомно-рецесивним типом.

Патологія характеризується мультисистемним ураженням та включає прогресуючу дистрофію сітківки зі зниженням гостроти зору, нейросенсорну приглухуватість, ожиріння, інсулінонезалежний цукровий діабет, дилатаційну кардіоміопатію (ДКМ), а також хронічну дисфункцію печінки та нирок.

Синдром був вперше описаний С. Альстремом (C. Alström) у 1959 р. Незважаючи на клінічну схожість із синдромом Барде — Бідля (СББ), синдром Альстрема відрізняється відсутністю полідактилії та інтелектуальних порушень.

Поширеність синдрому Альстрема становить 1:100 тис. — 1:1 млн населення. Однак фактична частота захворювання може бути вищою через пізній початок хвороби та виражену клінічну варіабельність. Згідно з результатами дослідження, у світовій літературі описано близько 1,2 тис. підтверджених випадків синдрому Альстрема (Sinha A. et al., 2025).

Причини синдрому Альстрема

Патофізіологія синдрому Альстрема вирізняється високою складністю і зумовлена мутаціями гена ALMS1, що кодує білок, який експресується в багатьох тканинах організму. Унаслідок його повсюдної експресії захворювання характеризується мультисистемним ураженням.

У 2002 р. Г.Б. Коллін та співавт. (Collin G.B. et al.) та Т. Герн та співавт. (Hearn Т. et al.) незалежно ідентифікували ген ALMS1, асоційований із синдромом Альстрема. Ген локалізований на хромосомі 2q13, має довжину близько 224 кб, складається з 23 екзонів і кодує білок масою ~461 кДа, що складається з 4169 амінокислот. Експресію гена ALMS1 діагностували у багатьох тканинах та органах, включно з ендокринною, серцево-судинною, сечостатевою, дихальною та зоровою системами.

На сьогодні описано близько 80 патогенних варіантів гена ALMS1, переважно нонсенс-мутацій, делецій та вставок. Найчастіше мутації локалізуються в екзонах 8, 10 і 16. Варіанти в екзоні 16, як правило, асоційовані з більш раннім початком і тяжким перебігом захворювання, тоді як мутації в екзоні 8 супроводжуються м’якшими клінічними проявами або відстроченим дебютом. Водночас чітка кореляція між генотипом та фенотипом простежується не у всіх випадках (Hearn T., 2018).

Аномалії білка ALMS1 та патогенез синдрому Альстрема

У 2005 р. T. Герн та співавт. (Hearn T. et al.) з використанням імунофлуоресцентного аналізу довели, що білок ALMS1 широко розподілений у тканинах організму і внутрішньоклітинно локалізується переважно в центросомах та ділянці основи війок — структурах, що відіграють ключову роль в ініціації утворення мікротрубочок. При цьому у фібробластах пацієнтів із синдромом Альстрема виявлено морфологічно нормальні центросоми, мікротрубочки та первинні війки, що вказує на ймовірну роль ALMS1 у регуляції функції війок, а не у їх формуванні.

Згідно з результатами дослідження, підкреслено багатофункціональну роль білка ALMS1, зокрема його участь у регуляції енергетичного обміну, клітинному диференціюванні, сигнальних шляхах первинних війок, контролі клітинного циклу та внутрішньоклітинному транспорті.

Синдром Альстрема як форма циліопатії

Патогенез синдрому Альстрема і СББ — обох генетичних захворювань, асоційованих з ожирінням, — зумовлений мутаціями, що порушують формування та функцію первинних (нерухомих) війок у різних тканинах організму. У зв’язку з цим такі стани дедалі частіше класифікуються як форми циліопатії.

Крім того, визначено зв’язок між змінами морфології та функції первинних війок нейронів лептин-меланокортинової системи гіпоталамуса та розвитком ожиріння. Ці спостереження відкривають перспективи більш глибокого розуміння механізмів формування ожиріння — однієї з ключових клінічних ознак обох синдромів (Hanaki K. et al., 2024).

Симптоми синдрому Альстрема

Клінічна картина синдрому Альстрема характеризується мультисистемним ураженням та широким спектром порушень органів.

Основні клінічні ознаки, характерні для синдрому Альстрема:

• колбочково-паличкова дистрофія, яка проявляється зниженням гостроти зору, вторинним ністагмом та фотодисфорією (фотофобією), як правило, протягом 1-го року життя. При електроретинографії діагностують патологічні зміни очей від народження з подальшим прогресуючим порушенням функції колбочок та паличок. При офтальмоскопії у перші 10 років життя зміни можуть бути відсутніми або лікар може виявити блідість диска зорового нерва та звуження ретинальних судин. Також для синдрому Альстрема характерний пігментний ретиніт, що призводить до прогресуючого зниження зорових функцій. Перші симптоми, зокрема ністагм та світлобоязнь, розвиваються протягом 1-го року життя, після чого до 3-річного віку відзначається виражене зниження гостроти зору. Надалі захворювання прогресує. Повторне погіршення світлобоязні фіксується у віці близько 10 років і нерідко призводить до повної втрати зору до віку 15 років);
• ожиріння — діагностують у ранньому дитячому віці, з індексом маси тіла (ІМТ) >25 кг/м² у дорослих або вище 95% за віково-статевими нормативами у дітей. При синдромі Альстрема характерне накопичення вісцеральної та/або підшкірної жирової тканини;
• прогресуюча двостороння нейросенсорна приглухуватість проявляється у віці 1–10 років у 70% людей з синдромом Альстрема з варіабельним віком початку. Середній вік діагностики втрати слуху — 7 років. Відповідно до результатів дослідження, середня швидкість прогресування втрати слуху становить 10–15 дБ/10 років. Висока частота адгезивного середнього отиту (ексудативного отиту) через тривале скупчення рідини в середньому вусі може призвести до додаткової втрати слуху;
• гостра ДКМ з дебютом у дитячому віці (1 тиж – 16 міс) та/або рестриктивна кардіоміопатія у підлітковому або дорослому віці (13—30 років) з фіброзом міокарда. Більше ніж 40% немовлят із синдромом Альстрема мають транзиторну, але тяжку форму кардіоміопатії з початком у віці 3 тиж – 4 міс. У більшості немовлят з тяжкою кардіоміопатією розвивається необоротна серцева недостатність, що призводить до смерті протягом перших тижнів і місяців життя (Paisey R.B. et al., 2019);
• інсулінорезистентність та/або інсулінонезалежний цукровий діабет, зумовлені зниженою чутливістю тканин до інсуліну. Зазвичай діагностують у дитячому віці (18 міс–4 років) та проявляються гіперінсулінемією, порушенням толерантності до глюкози та подальшим розвитком інсулінонезалежного цукрового діабету, який може маніфестувати у дитячому чи підлітковому віці. Гіперінсулінемія часто супроводжується клінічними ознаками чорного акантозу в ділянці шиї, пахвових западин, ліктів та колін. Вік маніфестації цукрового діабету — 4–16 років;
• гіпертригліцеридемія. Рівень тригліцеридів у плазмі крові часто становить 2–5 ммоль/л, при цьому рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) у плазмі крові <1 ммоль/л, а загальний рівень холестерину в плазмі крові 5–7 ммоль/л. У деяких випадках рівень тригліцеридів може перевищувати 20 ммоль/л;
• низький ріст. Для пацієнтів із синдромом Альстрема характерні нормальні показники росту в дитячому віці з формуванням низького росту у дорослому періоді життя. Середній ріст дорослих пацієнтів становить 158,7±0,9 см у чоловіків та 150,4±1,5 см у жінок, що відповідає показникам <5-го процентиля;
• ендокринні порушення, зокрема гіпогонадизм, неаутоімунний гіпотиреоз та гіперандрогенізм у жінок;
• урологічна дисфункція, включно з гіперактивністю детрузора (формуванням нейрогенного сечового міхура);
• прогресуюче зниження функції нирок, до розвитку хронічної хвороби нирок. Термінальна стадія ниркової недостатності може розвинутися вже у підлітковому віці. У невеликої кількості пацієнтів діагностують кісти нирок;
• ураження печінки — від підвищення рівня трансаміназ у плазмі крові до стеатогепатиту та неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП). Можливі гепато- і спленомегалія; описані випадки вираженого фіброзу, цирозу печінки, портальної гіпертензії та печінкової недостатності;
• артеріальна гіпертензія;
• поступове потовщення підшкірної сполучної тканини, зокрема в зоні вушних раковин;
• алопеція;
• когнітивні порушення — у більшості пацієнтів із синдромом Альстрема збережений інтелект або відзначається легкий ступінь розумової відсталості. У близько 50% хворих на синдромом Альстрема діагностують ранні судинні зміни головного мозку, а також ознаки атрофії сірої та білої речовини головного мозку або дифузного супратенторіального ураження білої речовини;
• захворювання дихальної системи — хронічні захворювання легень, синусит та рецидивні пневмонії. Нерідко інфекційні ускладнення пневмоній мають тяжкий перебіг і можуть призводити до смерті (Hanaki K. et al., 2024).

Діагностика синдрому Альстрема

Діагностичні критерії синдрому Альстрема:

• основні критерії — наявність патогенного варіанта гена, асоційованого з синдромом Альстрема, або обтяжений сімейний анамнез, а також порушення зору, зокрема ністагм, сліпота та колбочково-паличкова дистрофія;
• другорядні критерії — ожиріння, цукровий діабет, кардіоміопатія, нейросенсорна втрата слуху, дисфункція печінки, ниркова недостатність, низький ріст, гіпогонадизм та інші системні прояви. Пацієнти із синдромом Альстрема, як правило, мають легку або помірну прогресуючу двосторонню нейросенсорну приглухуватість, яку часто діагностують до початку шкільного навчання. Втрата слуху зазвичай розвивається після формування мовленнєвих навичок. Однак у близько 10% хвогрих може розвиватися виражена приглухуватість разом із повною втратою зору (Hanaki K. et al., 2024).

Для встановлення діагнозу необхідна наявність 2 основних критеріїв або 1 основного та 2–4 другорядних критеріїв. Кількість необхідних другорядних ознак варіює залежно від віку пацієнта (період новонародженості — 2 років, 3–14 років, 15 років та старше) (табл. 1) (Paisey R.B. et al., 2019).

Диференційна діагностика синдрому Альстрема

Діагностика синдрому Альстрема, як правило, не становить значних труднощів з огляду на характерний клінічний фенотип (Hanaki K. et al., 2024).

Однак диференційну діагностику синдрому Альстрема необхідно проводити із СББ, ахроматопсією, вродженим амаврозом Лебера, тяжкою ранньою дистрофією сітківки, ДКМ, мітохондріальними захворюваннями (табл. 2) (Paisey R.B. et al.).

Лікування синдрому Альстрема

У зв’язку з відсутністю на сьогодні повного розуміння патогенетичних механізмів синдрому Альстрема етіотропної терапії не розроблено. Лікування переважно симптоматичне.

Паличко-колбочкова дистрофія

На ранніх стадіях, коли значно виражена фотодисфорія, зменшити вираженість симптомів допоможе використання лінз з червоно-оранжевим відтінком.

Раннє планування навчання дитини має ґрунтуватися на вивченні використання шрифту Брайля, тренуванні мобільності. Необхідно розвивати навички адаптації до повсякденного життя та комп’ютерні навички (включно з програмним забезпеченням для розпізнавання мовлення та транскрипції), а також використання матеріалів для читання великим шрифтом, доки зір ще зберігається.

Ожиріння

Для контролю за збільшенням маси тіла рекомендується низькокалорійна дієта з обмеженням споживання простих вуглеводів та регулярні аеробні вправи, такі як ходьба, піші прогулянки, їзда на велосипеді та плавання, з урахуванням особливостей сліпих. Може бути корисним залучення помічника / партнера для заохочення до фізичних вправ та правильного харчування.

Захворювання печінки

У дорослих пацієнтів із синдромом Альстрема часто діагностують НАЖХП. Тому необхідний ретельний моніторинг хворих із використанням ультразвукового дослідження (УЗД) печінки, розширеної оцінки її фіброзу та ферментів. За необхідності слід провести ендоскопію верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) з метою оцінки наявності варикозного розширення вен стравоходу та шлунка.

При портальній гіпертензії ефективні блокатори бета-адренорецепторів. Для запобігання кровотечі з варикозно розширених вен верхніх відділів ШКТ може знадобитися лігування або склеротерапія варикозно розширених вен стравоходу. У разі неефективності цих методів лікування рекомендовано транс’югулярне внутрішньопечінкове портосистемне шунтування. Пацієнтів із занедбаним захворюванням печінки / портальною гіпертензією необхідно якомога раніше обстежити щодо трансплантації печінки.

Захворювання легень

Зменшити вираженість хронічної гіпоксії та покращити самопочуття пацієнтам з респіраторними захворюваннями можуть допомогти регулярна фізична активність, дихальні вправи. Пацієнтам рекомендовано сезонні щеплення від грипу та пневмонії відповідно до національних рекомендацій.

Прогресуюча сенсоневральна приглухуватість

У осіб з середнім рецидивним отитом рекомендовано проводити міринготомію. Слух можна максимально підвищити за допомогою двосторонніх цифрових слухових апаратів. Деяким пацієнтам показано кохлеарну імплантацію (Paisey R.B. et al., 2019).

Кардіоміопатія

Лікування кардіоміопатії зазвичай засноване на комбінованій терапії, що включає діуретики, антагоністи альдостерону (спіронолактон), серцеві глікозиди, блокатори β-адренорецепторів та інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту. Слід приділяти увагу безсимптомній ішемічній хворобі серця з огляду на несприятливий метаболічний профіль пацієнтів із синдромом Альстрема. Вторинна профілактична терапія необхідна за наявності значних атеросклеротичних бляшок.

Захворювання нирок

З огляду на прогресуючий характер ниркової дисфункції при синдромі Альстрема обов’язковим є регулярний моніторинг функції нирок. Для нефропротекції призначають інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту. У випадках термінальної стадії хронічної ниркової недостатності можна розглядати трансплантацію нирки.

Інсулінорезистентність та цукровий діабет

Терапія цукрового діабету при синдромі Альстрема — дієта з обмеженням вживання вуглеводів, підшкірне введення інсуліну (часто у високих дозах), а також прийом бігуанідів, тіазолідиндіонів та агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду. Тіазолідиндіони мають ефективність у корекції вираженої інсулінорезистентності, характерної для синдрому Альстрема (Hanaki K. et al., 2024).

Прогноз синдрому Альстрема

Прогноз при синдромі Альстрема залежить від тяжкості та прогресування мультисистемних уражень, а також від своєчасності медичного втручання:

• прогресуюча паличко-колбочкова дистрофія призводить до сліпоти у підлітковому або дорослому віці;
• сенсоневральна приглухуватість часто розвивається у дитинстві та може прогресувати з віком;
• кардіоміопатія, особливо рестриктивна, є основною причиною раннього летального результату. Прогноз покращується при своєчасному медикаментозному лікуванні та трансплантації серця при тяжкій декомпенсації;
• ниркова дисфункція прогресує із віком. При розвитку термінальної стадії хронічної хвороби нирок потрібні діаліз або трансплантація нирки;
• ожиріння, інсулінорезистентність та інсулінонезалежний цукровий діабет — підвищують ризик серцево-судинних та печінкових ускладнень.

Середня тривалість життя при синдромі Альстрема варіює залежно від ступеня тяжкості кардіоміопатії та ниркової недостатності. При симптоматичному лікуванні пацієнти можуть досягати дорослого віку.