О заболевании Рідкісні спадкові коагуляційні порушення
Рідкісні спадкові коагуляційні порушення: визначення
Термін «рідкісні спадкові коагуляційні порушення» належить до порушень утворення тромбіну та/або фібрину, що спричинені мутаціями одного або декількох генів, наявність яких знижує активність одного або декількох білків плазми крові, що беруть участь у багатоетапному процесі згортання крові.
Найпоширенішими спадковими коагуляційними порушеннями є дефіцит фактора VIII (гемофілія А) та фактора IX згортання крові (гемофілія В), з частотою 1 випадок на 10 000 та 30 000 народжень відповідно.
Тяжкий дефіцит фібриногену, протеазного зимогену протромбіну або факторів VII, X, XI, кофактора V або трансаміназного фактора XIII згортання крові діагностують із частотою 1 випадок на 500 000–2 000 000 народжень.
Тип успадкування зазначених коагуляційних порушень — аутосомно-рецесивний, наявність якого свідчить про частоту носійства аберантних алелів генів, які кодують відповідні білки, ≈1 випадок на 1000 осіб. Зазначена частота у 10 разів перевищує частоту носійства зчеплених із Х-хромосомою аберантних алелів генів, наявність яких спричиняє гемофілію А або гемофілію В.
Таким чином, рідкісність зазначених вище коагуляційних порушень спричинена аутосомно-рецесивним типом успадкування, а не низькою частотою носійства аберантних алелів генів, які кодують відповідні плазмові фактори згортання крові. На цей факт слід зважати, оскільки частковий (гетерозиготний) дефіцит білків, які беруть участь у багатоетапному процесі згортання крові, діагностують доволі часто. Дефіцит плазмових факторів згортання крові може призводити до розвитку кровотечі у пацієнта.
Рідкісні спадкові коагуляційні порушення: властивості плазмових факторів згортання крові, коротка характеристика стану їх дефіциту
У табл. 1 перелічені плазмові фактори згортання крові, вказано їх властивості та представлена коротка характеристика станів дефіциту кожного з них, оскільки ці стани і є рідкісними спадковими коагуляційними порушеннями (Gailani D. et al., 2023).
| Плазмовий фактор згортання крові | Період напіввиведення, год | Вітамін К-залежність | Концентрація у період вагітності | Частота тяжкого дефіциту | Тип аутосомного успадкування дефіциту | Назва стану дефіциту (захворювання) | Ступінь важкості геморагічного діатезу у разі тяжкого дефіциту | Результати скринінгових досліджень у разі дефіциту | |
| Протромбіновий час (ПТЧ) | Активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) | ||||||||
| Фібриноген | 72–120 | Відсутня | Підвищується | ≈1:1 000 000 | Рецесивний або домінантний | Афібриногенемія | Тяжка | Збільшується | Збільшується |
| Протромбін | 60–100 | Є | Не змінюється | ≈1:2 000 000 | Рецесивний | Гіпопротромбінемія | Тяжка | Збільшується | Збільшується |
| Фактор V | 12–14 | Відсутня | Не змінюється | ≈1:1 000 000 | Рецесивний | Парагемофілія або хвороба Оврена | Помірна або тяжка | Збільшується | Збільшується |
| Фактор VII | 3–4 | Є | Підвищується | ≈1:500 000 | Рецесивний | Гіпопроконвертинемія | Помірна або тяжка | Збільшується | Не змінюється |
| Фактор X | 20–40 | Є | Підвищується | ≈1:1 000 000 | Рецесивний | Хвороба Стюарта –Прауера | Тяжка | Збільшується або не змінюється | Збільшується або не змінюється |
| Фактор XI | 45–52 | Відсутня | Постійно змінюється | ≈1:1 000 000 | Рецесивний або домінантний | Гемофілія С | Від безсимптомного перебігу до помірної | Не змінюється | Збільшується |
| Фактор XII | 60 | Відсутня | Підвищується | Невідома | Рецесивний | Синдром Хагемана | Безсимптомний перебіг | Не змінюється | Збільшується |
| Прекалікреїн | Невідомий | Відсутня | Не змінюється | Невідома | Рецесивний | Дефіцит прекалікреїну | Безсимптомний перебіг | Не змінюється | Збільшується |
| Високомолекулярний кініноген | 170 | Відсутня | Не змінюється | Невідома | Рецесивний | Дефіцит високомолекулярного кініногену | Безсимптомний перебіг | Не змінюється | Збільшується |
| Фактор XIII | 150 | Відсутня | Знижується | ≈1:2 000 000 | Рецесивний | Дефіцит фібринстабілізуючого фактора | Тяжка | Не змінюється | Не змінюється |
Рідкісні спадкові коагуляційні порушення: клінічна картина
До загальних симптомів рідкісних спадкових коагуляційних порушень належать кровотечі зі слизових оболонок, рясні менструальні кровотечі (у пацієнток), а також кровотечі під час проведення різноманітних інвазивних процедур або під час пологів.
При тяжкому дефіциті фібриногену, факторів X та XIII найчастішими є кровотечі із різних відділів центральної нервової системи (ЦНС) або кукси пуповини.
Шлунково-кишкові кровотечі є особливою проблемою у разі дефіциту фактора X.
Гемартрози можуть виникати при афібриногенемії та тяжкому дефіциті протромбіну або фактора X.
Дослідниками були відзначені:
- сильна кореляція між тяжкістю кровотечі та концентраціями фібриногену, протромбіну, фактора X та фактора XIII у плазмі крові;
- слабка кореляція кровотечі з дефіцитом фактораٔ V або фактора VII;
- дуже слабка кореляція кровотечі з дефіцитом фактора XI.
Рідкісні спадкові коагуляційні порушення: діагностика
У табл. 2 вказані ступені тяжкості різних рідкісних спадкових коагуляційних порушень залежно від концентрації відповідних факторів згортання крові в плазмі крові та частки їх згортальної активності відповідно до категорій Європейської мережі з вивчення рідкісних порушень згортання крові (European Network of Rare Bleeding Disorders — EN-RBD) (Peyvandi F. et al., 2012).
Таблиця 2. Ступені тяжкості різних рідкісних спадкових коагуляційних порушень залежно від концентрації відповідних факторів згортання крові в плазмі крові та частки їх згортальної активності згідно з категоріями EN-RBD
| Назва дефіциту плазмового фактора згортання крові | Категорії ступеня тяжкості EN–RBD | ||
| Тяжка | Середня | Легка | |
| Афібриногенемія (дефіцит фібриногену) | Утворення кров’яного згустка не визначається | 0,1–1,0 г/дл | >1,0 г/дл |
| Гіпопротромбінемія (дефіцит протромбіну) | Концентрація (активність) не визначається | ≤0,1 МО/мл (≤10%) | >0,1 МО/мл (>10%) |
| Парагемофілія (дефіцит фактора V) | Концентрація (активність) не визначається | <0,1 МО/мл (<10%) | ≥0,1 МО/мл (≥10%) |
| Гіпопроконвертинемія (дефіцит фактора VII) | <0,1 МО/мл (<10%) | 0,1–0,2 МО/мл (10–20%) | >0,2 МО/мл (>20%) |
| Хвороба Стюарта — Прауера (дефіцит фактора X) | <0,1 МО/мл (<10%) | 0,1–0,4 МО/мл (10–40%) | >0,4 МО/мл (>40%) |
| Гемофілія С (дефіцит фактора XI) | Н/д* | Н/д | Н/д |
| Дефіцит фібринстабілізуючого фактора (дефіцит фактора XIII) | Концентрація (активність) не визначається | <0,3 МО/мл (≤30%) | ≥0,3 МО/мл (>30%) |
Примітка: *н/д — немає даних.
З огляду на безсимптомний перебіг та відсутність будь-яких кровотеч при синдромі Хагемана (дефіциті фактора XII), дефіциті прекалікреїну, дефіциті високомолекулярного кініногену, їх ступінь тяжкості та згортальну активність відповідних факторів згортання крові визначають вкрай рідко.
Рідкісні спадкові коагуляційні порушення: лікування
У табл. 3 вказані фармакотерапевтичні засоби — препарати крові та концентрати плазмових факторів згортання крові для лікування кровотеч при рідкісних спадкових коагуляційних порушеннях (Jain S., Acharya S.S., 2018).
Таблиця 3. Препарати крові та концентрати плазмових факторів згортання крові для лікування кровотеч при рідкісних спадкових коагуляційних порушеннях
| Плазмовий фактор згортання крові | Препарат крові — джерело плазмового фактора згортання крові | Концентрат плазмового фактора згортання крові | Мінімально необхідна для гемостазу концентрація або активність фактора в плазмі крові | Мінімально необхідна для проведення оперативного втручання концентрація або активність фактора у плазмі крові | Доза плазмового фактора згортання крові, який призначають при оперативному втручанні або лікуванні кровотечі | Частота введення плазмового фактора згортання крові, який призначають при оперативному втручанні або лікуванні кровотечі |
| Фібриноген | Кріопреципітат плазми заморожений; свіжозаморожена плазма | Концентрат фібриногену | >50 мг/дл | 100 мг/дл до повного загоєння | 20–30 мг/кг маси тіла; 15–20 мл/кг маси тіла свіжозамороженої плазми | 1 раз кожні 24–72 год |
| Протромбін | Свіжозаморожена плазма | Концентрат факторів протромбінового комплексу | ≈5% | 30% | 20–30 ОД фактора IX/кг маси тіла | 1 раз кожні 48–72 год |
| Фактор V | Свіжозаморожена плазма, тромбоцити | Відсутній | ≈10% | 25% | 20 мл/кг маси тіла свіжозамороженої плазми, надалі 5–10 мл/кг маси тіла свіжозамороженої плазми, кожні 12 год | 1 раз кожні 12–24 год |
| Фактор VII | Свіжозаморожена плазма | Рекомбінантний фактор VIIa; концентрат факторів протромбінового комплексу | 5–10% | 15–25% | 15–30 мкг фактора VIIа/кг маси тіла | 1 раз кожні 2–12 год |
| Фактор X | Свіжозаморожена плазма | Концентрат факторів протромбінового комплексу | ≈10% | 25–40% | Концентрат факторів протромбінового комплексу: 15–20 ОД фактора IX/кг маси тіла; 25 ОД фактора X/кг маси тіла | 1 раз кожні 24 год |
| Фактор XI | Свіжозаморожена плазма | Концентрат фактора XI | 15% | 30–40% | 20 мл свіжозамороженої плазми/кг маси тіла; 15–20 ОД концентрату фактора XI/кг маси тіла | 1 раз кожні 1–2 доби |
| Фактор XIII | Кріопреципітат плазми заморожений; свіжозаморожена плазма | Рекомбінантний фактор XIII — у процесі дослідження | 1–2% | 20–50% | 20–30 ОД фактора XIII/кг маси тіла | Може бути достатньо одноразового введення |
Рідкісні спадкові коагуляційні порушення: профілактика
Профілактика дефіциту плазмових факторів згортання крові полягає в періодичному введенні їх пацієнтові та контролі значень концентрації в плазмі крові або згортальної активності на рівні, необхідному для забезпечення надійного гемостазу.