Первинний мієлофіброз

Содержание

Визначення

Мієлопроліферативне новоутворення (МПН) — це група захворювань кісткового мозку, що характеризуються аномальним збільшенням числа мегакаріоцитів. Ці неопластичні клітини виділяють різні цитокіни, які стимулюють зростання неклональних фібробластів та зумовлюють ангіогенез. У результаті такої патологічної активності в кістковому мозку розвивається мієлофіброз — процес заміщення нормального гемопоетичного тканинного матриксу волокнистою тканиною, що призводить до порушень у процесах кровотворення.

До цих порушень належать розвиток анемії, спричиненої зниженням ефективності утворення еритроцитів, та одночасне формування екстрамедулярних вогнищ кровотворення. Найбільш частим проявом такого позакістковомозкового кровотворення є спленомегалія (збільшення селезінки), яка може бути значною та викликати різні симптоми, зокрема біль та дискомфорт у лівому підребер’ї.

Наразі точна етіологія МПН залишається невідомою, але вважається, що комбінація генетичних мутацій та зовнішніх факторів відіграє ключову роль у розвитку цієї групи захворювань. До управління цих захворювань часто належать проведення процедур для контролю симптомів та підвищення якості життя пацієнтів, флеботомії, хімієтерапії та у деяких випадках — трансплантації кісткового мозку.

Клінічна картина

Симптоматика захворювань кісткового мозку, таких як мієлофіброз, може бути різноманітною та включати загальні та специфічні прояви. До загальних симптомів часто належать хронічна втома (у 50–70% пацієнтів), зниження апетиту (<20% випадків), зменшення маси тіла, субфебрилітет, задишка, прискорене серцебиття, підвищене потовиділення в нічний час доби, свербіж і кістково-суглобовий біль, особливо в нижніх кінцівках, що часто супроводжується кахексією — виснаженням організму.

До симптомів, пов’язаних безпосередньо з мієлофіброзом та екстрамедулярним кровотворенням, належать спленомегалія, яка виявляється у більш ніж 90% пацієнтів на момент діагностики, при цьому у ²/₃ хворих фіксують селезінку великих розмірів. Спленомегалія є причиною метеоризму та болю при інфаркті селезінки, а також набряків нижніх кінцівок через компресію кровоносних судин. Гепатомегалію діагностують у 40–70% пацієнтів, що супроводжується портальною гіпертензією. Також можна виявити тромбоцитопенічну пурпуру та анемію.

Екстрамедулярне кровотворення може виявлятися в різних локаціях, включно з грудним відділом хребта, що іноді призводить до компресії спинного мозку, лімфатичних вузлів, плевральної порожнини (накопичення рідини) та легень. Дизурія може розвиватися при екстрамедулярному кровотворенні у сечовому міхурі. Важливо також відмітити підвищений ризик венозного тромбозу, зокрема тромбозу вен черевної порожнини та меншою мірою — артеріального тромбозу.

Захворювання, яке характеризується типовим перебігом, починається безсимптомно, що означає відсутність явних ознак на ранніх стадіях. У міру прогресування патології починають проявлятися симптоми, пов’язані з підвищенням ступеня тяжкості анемії, тромбоцитопенії та мієлоїдної метаплазії, яка впливає на селезінку та печінку. Ці зміни в кістковому мозку та периферичних органах спричиняють збільшення селезінки та печінки, погіршення їхніх функцій та відповідних клінічних проявів.

На термінальній стадії захворювання симптоми анемії та печінкової недостатності починають переважати, що значно знижує якість життя пацієнта та його функціональний статус. Медіана виживаності таких хворих становить близько 5 років, це ще раз підкреслює серйозність і агресивність перебігу захворювання.

Крім того, близько 20% пацієнтів відмічають трансформацію цього стану в гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) — ще більш складне захворювання крові, яке характеризується швидким розвитком і високою летальністю. Тому в цих випадках необхідна рання діагностика та агресивна терапевтична стратегія для управління основним захворюванням і запобігання його прогресуванню в більш агресивні форми.

Діагностика

Допоміжні дослідження

До діагностики патологічних станів кісткового мозку, таких як мієлофіброз, належать низка лабораторних та інструментальних досліджень, за допомогою яких можливо визначити стадію захворювання та характер змін у кровотворній системі.

1. Загальний аналіз периферичної крові відіграє ключову роль в ідентифікації та оцінці ступеня тяжкості ураження кровотворної системи. Зазвичай виявляють такі, як:

• • нормоцитарна анемія — анемія, при якій розмір еритроцитів залишається в межах норми, але їх загальна кількість є зменшеною.
  • Зміни у рівні лейкоцитів — кількість цих клітин може бути знижена, знаходитися в нормі або бути збільшена залежно від стадії та активності захворювання.
  • Тромбоцити — їх рівень може варіювати від підвищеного на ранній префібротичній стадії до зниженого при прогресуванні хвороби; також можливі порушення морфології та функції тромбоцитів.
  • Анізо- та пойкілоцитоз еритроцитів — наявність еритроцитів різного розміру та форми, включно із ними сльозоподібної форми, а також наявність еритробластів та незрілих клітин гранулоцитарного паростка (лейкоеритробластоз) у мазку крові.

2. Аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку — ці процедури є ключовими для підтвердження діагнозу:

• • на префібротичній стадії (ранній стадії) зазвичай виявляється гіперклітинний кістковий мозок з проліферацією атипових мегакаріоцитів.
  • На стадії явного мієлофіброзу аспірація кісткового мозку часто стає неможливою через фіброзні зміни (так звана «суха біопсія»), у той час як при трепанобіопсії можна виявити ретикуліновий та/або колагеновий фіброз. Крім того, осередки кровотворення в таких випадках можуть бути нечисленними або повністю відсутніми.

Дослідження з цитогенетики та молекулярної генетики відіграють важливу роль у визначенні діагнозу та оцінці ризику у пацієнтів з МПН. З їх допомогою виявляють зміни у хромосомах, які виявляються у близько 60% осіб з МПН, підкреслюючи генетичну різноманітність та складність таких захворювань.

Особлива увага в межах діагностики МПН приділяється виявленню специфічних мутацій, що діють як основні драйвери захворювання. Найчастіші мутації:

• мутація V617F гена JAK2, яка виявляється у близько 60% хворих. Ця мутація активує сигнальний шлях JAK-STAT, що сприяє клітинній проліферації та виживанню.
• Мутації в гені CALR фіксують у 25–35% пацієнтів. Ці мутації також пов’язані з активацією сигнальних шляхів, які впливають на ріст та розвиток клітин кісткового мозку.
• Мутації в гені MPL діагностуються у 4–8% хворих, вони впливають на функціонування тромбопоетину, стимулюючи проліферацію мегакаріоцитів та інших клітин крові.

Близько 5–10% пацієнтів із МПН не мають жодної з цих 3 мутацій, що класифікує їх як «тричі негативні». Наявність чи відсутність цих мутацій як допомагає в уточненні діагнозу, так і може вказувати на прогноз захворювання.

Додатково виявлення мутації в гені ASXL1 може свідчити про більш несприятливий прогноз. Ці мутації можуть свідчити про більш агресивний перебіг хвороби або схильність до трансформації в більш злоякісні форми патології.

Негативний результат наявності транслокації BCR-ABL, яка є діагностичним маркером хронічної мієлоїдної лейкемії (ХМЛ), виключає цей діагноз і підтверджує наявність інших форм МПН. Це допомагає лікарям визначити найкращий терапевтичний підхід для кожного конкретного випадку.

Діагностичні критерії (ВООЗ, 2016)

Діагностичні критерії для МПН, зокрема первинного мієлофіброзу (ПМФ), визначаються суворою відповідністю певним вимогам, які включають наявність 3 основних критеріїв (великих) та 1 додаткового малого критерію.

Великі критерії:

1. Для префібротичного ПМФ: основною ознакою є проліферація та атипія мегакаріоцитів, які відмічаються без значного ретикулінового фіброзу (не вище I ступеня). Цей стан супроводжується підвищенням цитозу кісткового мозку порівняно з віковими нормами, активною проліферацією гранулоцитів та часто зниженим еритропоезом.
2. Для явного ПМФ: характеризується проліферацією та атипією мегакаріоцитів з вираженим ретикуліновим або колагеновим фіброзом II або III ступенів.
3. Невідповідність критеріям Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) для інших захворювань кровотворної системи, таких як ХМЛ, справжня поліцитемія, есенціальна тромбоцитемія (ЕТ), мієлодиспластичні синдроми (МДС) та інші новоутворення.

Мінімальний критерій:

• генетичні маркери: наявність однієї зі специфічних драйвер-мутацій (наприклад мутація V617F гена JAK2, мутації генів CALR або MPL). У разі відсутності цих мутацій потрібне виявлення іншої клональної мутації або доказ відсутності реактивного мієлофіброзу, що допомагає у диференційній діагностиці.

Ці критерії важливі для точної діагностики ПМФ, за їх допомогою можна відрізнити це захворювання від інших МПН та забезпечити адекватний напрямок лікування. Важливість суворої відповідності цим критеріям зумовлена необхідністю точного планування терапії, яка може значно варіювати залежно від типу МПН та його стадії.

У діагностиці захворювань, пов’язаних з МПН, важливу роль відіграють не тільки основні, а й малі критерії, за допомогою яких можна уточнити діагноз при підтвердженні їх наявності контрольними дослідженнями. Малі критерії є індикаторами, які не є основними для встановлення діагнозу, але їх наявність підтверджує прогресування патології та допомагає доповнити клінічну картину. Нижче представлено список таких малих критеріїв:

1. Анемія, яка викликана іншими супутніми захворюваннями. Це стан, при якому рівень гемоглобіну в плазмі крові нижчий за норму, що може вказувати на порушення процесів кровотворення в кістковому мозку.
2. Лейкоцитоз, який визначається як рівень лейкоцитів >11000/мкл. Це підвищення може свідчити про запальний процес або проліферативну активність клітин кісткового мозку.
3. Пальпаторно виявлена спленомегалія, що вказує на збільшення розмірів селезінки. Це часто відмічається при МПН через підвищення екстрамедулярного гемопоезу.
4. Підвищення активності лактатдегідрогенази (ЛДГ), яке перевищує верхню межу норми (ВМН), визначену в цій лабораторії. Підвищення ЛДГ може бути ознакою пошкодження клітин чи тканин і часто асоціюється з активними патологічними процесами в організмі.
5. Лейкоеритробластоз, характерний лише для явних стадій ПМФ. При цьому стані виявляються наявність незрілих еритроїдних та мієлоїдних клітин у периферичній крові, що вказує на виражені порушення у роботі кісткового мозку.

Підтвердження 1 або кількох з цих критеріїв важливе для точної діагностики та планування адекватного лікування МПН. Усі ці показники мають бути ретельно оцінені в контексті інших клінічних даних та результатів контрольних досліджень.

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика ПМФ охоплює широкий спектр захворювань, які можуть імітувати його клінічні та морфологічні характеристики. Тому процес встановлення точного діагнозу є особливо складним. Мієлофіброз може розвиватися як у контексті неопластичних, так і непухлинних захворювань.

1. Мієлофіброз при неопластичних захворюваннях:

• • інші МПН, такі як ХМЛ, ідіопатичний панмієлоз, і особливо ЕТ. Префібротичний ПМФ може бути складно відрізнити від ЕТ, особливо якщо основним симптомом є тромбоцитоз. У разі ЕТ мегакаріоцити зазвичай не є атиповими, які характерні для ПМФ.
  • Гострий мегакаріобластний лейкоз та гострий панмієлоз з мієлофіброзом.
  • МДС.
  • Хронічна мієломоноцитарна лейкемія (ХММЛ), волосатоклітинний лейкоз.
  • Множинна мієлома.
  • Солідні пухлини, такі як рак передміхурової залози та недрібноклітинний рак легень.

2. Мієлофіброз при захворюваннях непухлинного характеру:

• • хвороба Педжета та інші стани, пов’язані з порушеннями мінерального обміну, такі як вторинний гіперпаратиреоз, пов’язаний з дефіцитом вітаміну D, або ниркова остеодистрофія.
  • Системні васкуліти (системний червоний вовчак), інші системні захворювання сполучної тканини.
  • Інфекційні захворювання, такі як туберкульоз та сифіліс.
  • Хронічний вплив токсичних речовин, наприклад, бензолу.
  • Променева терапія та вплив агоністів рецептора тромбопоетину.

Для точного виявлення ПМФ та виключення інших подібних станів важливо провести уважний аналіз клінічних даних, лабораторних показників та результатів біопсії кісткового мозку. Це допоможе лікарям вибрати оптимальну стратегію лікування та надати пацієнту точну інформацію про його стан та прогноз.

Лікування

У лікуванні захворювань, подібних до ПМФ, основним куративним методом є алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (алоТГСК). Однак, крім цього методу, більшість терапевтичних підходів мають паліативний характер і не спрямовані на подовження тривалості життя, а скоріше на підвищення її якості та зменшення вираженості симптомів захворювання.

Вибір конкретного методу лікування залежить від прогнозованої виживаності пацієнта, яка оцінюється за допомогою спеціалізованих прогностичних шкал, таких як Міжнародна прогностична бальна система (International Prognostic Scoring System — IPSS), Динамічна міжнародна прогностична система оцінювання (Dynamic International Prognostic Scoring System — DIPSS) або DIPSS+. За допомогою цих систем можна класифікувати пацієнтів за групами ризику та вибрати для них найбільш оптимальну стратегію лікування.

Для хворих без симптомів із групи з низьким або помірним ризиком може бути ухвалено рішення не розпочинати лікування негайно, а просто спостерігати без активних медичних втручань. Такий підхід допомагає уникнути можливих побічних ефектів від терапії щодо стабільного перебігу захворювання.

При розвитку симптомів у таких пацієнтів можуть бути розглянуті 2 варіанти лікування: використання традиційних методів симптоматичної терапії для зменшення вираженості симптомів або застосування препарату руксолітиніб. Цей лікарський засіб призначають для терапії середньотяжких та тяжких форм ПМФ, він зменшує вираженість захворювання, зокрема спленомегалії та загального погіршення стану здоров’я.

Для хворих з проміжним-2 та високим ризиком патології розглядається застосування алоТГСК або руксолітинібу, а також інших препаратів, що знаходяться на стадії клінічних досліджень, які можуть запропонувати на сьогодні у терапії. У випадках, коли використання новітніх методів терапії неможливе, можна застосовувати традиційне лікування, спрямоване на підтримку стану пацієнта та максимально можливе підвищення якості його життя.

Протипухлинна терапія

Протипухлинна терапія при МПН включає кілька ключових підходів, спрямованих на управління захворюванням і поліпшення прогнозу для хворих:

1. АлоТГСК:

• • алоТГСК — це єдиний метод лікування, при якому у пацієнта з’являється шанс на повне одужання. Цей метод рекомендується використовувати у пацієнтів із прогнозованою виживаністю менше 5 років, особливо з групи високого або проміжного-2 ризику. Також розглядається можливість застосування у окремих осіб із групи проміжного-1 ризику, які залежать від трансфузій еритроцитної маси та мають несприятливі цитогенетичні аберації або профіль мутацій. 5-річна виживаність після мієлоаблативної алоТГСК у пацієнтів віком до 45 років становить близько 45–50%.

2. Циторедукційна терапія:

• • показана для осіб з підвищеним рівнем лейкоцитів, симптоматичним тромбоцитозом, значно вираженою спленомегалією та тяжкими загальними симптомами захворювання.
  • Руксолітиніб, інгібітор JAK, рекомендується для пацієнтів з або без мутації JAK2, з діагностованою спленомегалією або вираженими загальними симптомами патології, особливо з груп ризику проміжного-2 та високого. Доза залежить від кількості тромбоцитів у плазмі крові: при рівні >200 000/мкл — 20 мг 2 р/добу; при рівні 100 000–200 000/мкл — 15 мг 2 р/добу; при рівні 50 000–100 000/мкл — доза визначається індивідуально.
  • Інші препарати, такі як гідроксикарбамід, інтерферон альфа (ІФН-α) або пегільований інтерферон альфа-2а (ПегІФН-α2a), також застосовуються як альтернативні або додаткові засоби для контролю захворювання.

Ці методи лікування спрямовані на зменшення вираженості симптомів та підвищення життя пацієнтів, а при алоТГСК — на досягнення ремісії або повного одужання. Під час вибору методу терапії завжди важливо враховувати індивідуальні особливості пацієнта.

Підтримувальна терапія

Підтримувальна терапія для пацієнтів з МПН часто включає комплексні підходи, спрямовані на підвищення якості життя та управління симптомами захворювання:

1. Лікування анемії:

• • якщо рівень гемоглобіну знижується до <10 г/дл, розглядається можливість трансфузії еритроцитарної маси (ЕМ), збідненої лейкоцитами.
  • За допомогою застосування стимуляторів еритропоезу можна збільшити утворення еритроцитів.
  • Андрогени та їхні аналоги, такі як даназол, тестостерону енантат та флуоксиместерон застосовують для стимуляції кровотворення.
  • Глюкокортикостероїди (наприклад преднізон), талідомід та леналідомід також застосовують для лікування анемії залежно від клінічної ситуації.

2. Спленектомія:

• • проводиться при значно вираженій або болісній спленомегалії, що не піддається циторедукційному лікуванню або опроміненню селезінки, а також при симптомах портальної гіпертензії, або у хворих, залежних від трансфузій. Летальність від операції становить 5–10%.

3. Опромінення селезінки:

• • використовується як альтернатива спленектомії, особливо для пацієнтів із протипоказаннями до хірургічного втручання. Опромінення також може бути використане для лікування больового синдрому при інфарктах селезінки.

4. Опромінення симптоматичних вогнищ екстрамедулярного кровотворення:

• • спрямовано на зменшення розмірів чи усунення болісності цих вогнищ.

5. Трансфузія тромбоцитарної маси (ТМ):

• • проводиться при значному зниженні рівня тромбоцитів, щоб запобігти або лікувати кровотечі.

6. Лікування гіперурикемії:

• • необхідно здійснювати моніторинг рівне сечової кислоти, часто підвищеної через надмірний розпад клітин.

7. Препарати, що формують хелатні сполуки із залізом:

• • розглядаються для застосування у пацієнтів з посттрансфузійною залізонакопичувальною хворобою для запобігання або лікування гемосидерозу.

Моніторинг

Для ефективного контролю хвороби важливо проводити регулярні загальні аналізи крові та клінічні оцінки стану пацієнта. Частота цих перевірок має залежати від того, наскільки швидко прогресує хвороба та чи виявляються у хворого симптоми ускладнень.

1. Загальний аналіз крові: можливість оцінити основні параметри крові, такі як рівень гемоглобіну, кількість лейкоцитів та тромбоцитів. Ці дані критично важливі для визначення поточного стану захворювання та ефективності лікування. Зміни у цих показниках можуть вказувати на прогресування патології, розвиток ускладнень чи терапевтичний ефект.
2. Клінічна оцінка: огляд пацієнта, а саме оцінка його фізичного стану, а також обговорення з ним його самопочуття та можливих скарг. Особлива увага приділяється симптомам, які можуть вказувати на погіршення стану, таким як збільшення стомлюваності, зниження апетиту, збільшення розмірів селезінки (спленомегалії) або виникнення нових симптомів.

Частота проведення лабораторних досліджень та клінічних оцінок пацієнта визначається різними факторами: стадією захворювання; активністю процесу; наявністю та тяжкістю симптомів і навіть ризиком ускладнень. Наприклад. у разі швидкого прогресування хвороби або при серйозних симптомах на кшталт вираженої анемії або збільшеної селезінки, перевірки можуть проводитися частіше. У стійких випадках при належному контролі  захворюванням інтервали між обстеженнями можуть бути більшими.

Так, індивідуальний підхід до розробки плану обстежень сприяє не лише своєчасному виявленню змін у стані пацієнта, а й дозволяє налаштовувати стратегію лікування з урахуванням потреб конкретної людини.

Прогноз

Прогноз для хвороб, що належать до групи МПН, вважається найбільш несприятливим порівняно з іншими захворюваннями цієї категорії. Виживання пацієнтів значно варіює і залежить від того, до якої групи ризику вони належать. Ця класифікація ризику ґрунтується на низці факторів, включно з генетичними мутаціями, клінічною картиною та відповіддю на терапію.

Основними причинами смерті у хворих з МПН є інфекції, кровотечі, трансформація у гострий лейкоз та ускладнення, пов’язані з портальною гіпертензією. Ці ускладнення є причиною порушення нормального кровотворення та функцій імунної системи, а також підвищеною схильністю до розвитку фіброзу та змін у судинній системі:

1. Інфекції: часто стають результатом імуносупресії, пов’язаної як із самим захворюванням, так і з використовуваними методами лікування, тому пацієнт стає особливо уразливим до різних патогенів.
2. Кровотечі: можуть бути спричинені порушеннями системи згортання крові, тромбоцитопенією або порушеннями функції тромбоцитів, що часто діагностується при МПН.
3. Трансформація в лейкоз — одне з найсерйозніших ускладнень, коли патологія переходить в агресивну форму ГМЛ, що значно погіршує прогноз та ускладнює терапію.
4. Ускладнення портальної гіпертензії, включно з варикозним розширенням вен стравоходу та шлунка, розвивається через збільшення селезінки та порушення кровотоку через ворітну вену.

Прогноз та план подальшого лікування для кожного окремого пацієнта слід уважно вивчити з урахуванням індивідуальних особливостей захворювання, щоб оптимізувати підходи до терапії та підвищити якість життя.