Мієлодиспластичний синдром

Содержание

Визначення, етіологія, патогенез

Мієлодиспластичні синдроми (МДС) є групою злоякісних порушень кровотворної системи, які проявляються у формі цитопенії в периферичній крові, дисплазії кровотворних паростків і неефективного кровотворення. Також у пацієнтів з МДС часто відмічається ризик прогресування у гострі мієлоїдні лейкози (ГМЛ). Походження цих захворювань у більшості випадків залишається невідомим. Однак існують дані, що фактори ризику включають вплив на організм певних хімічних речовин, таких як бензол і толуол, важких металів, тютюнового диму, іонізуючого випромінювання, а також лікування деякими лікарськими засобами, такими як цитостатики або радіотерапією. Часто МДС розвивається після апластичної анемії. Патологію зазвичай діагностують у осіб віком 65–75 років.

Клінічна картина

Захворювання, що характеризується загальними та неспецифічними ознаками, часто у загальному аналізі крові можна виявити анемію, нейтропенію та тромбоцитопенію, які можуть проявлятися у вигляді стійких інфекцій, спричинених бактеріями / грибками, а також крововиливами на шкірі та слизових оболонках. Рідше виявляються збільшення печінки чи селезінки. У близько 30% пацієнтів одночасно діагностуються аутоімунні хвороби. Деякі форми патології, включно з МДС з однолінійною або мультилінійною дисплазією, а також МДС з кільцевими сидеробластами, можуть протікати спочатку без явних симптомів. Однак у більшості пацієнтів з часом розвиваються симптоми анемії, що потребують регулярних трансфузій еритроцитної маси, яка призводить до надмірної кількості заліза в організмі. Основними причинами летальних наслідків є тяжкі форми інфекцій та кровотечі. МДС з ізольованою делецією 5q, яку найчастіше виявляють у жінок молодого віку, має повільніший розвиток. У занедбаних випадках симптоми стають більш вираженими і часто відбувається швидке погіршення стану з переходом у ГМЛ, що є несприятливим прогнозом.

Діагностика

Допоміжні дослідження

При проведенні загального аналізу периферичної крові у близько 50% пацієнтів виявляють панцитопенію, а у більшості фіксується анемія, яка зазвичай має макроцитарний характер. Також типовим є зниження кількості ретикулоцитів. У значної кількості хворих фіксується лейкопенія разом із нейтропенією. Рівень бластів у плазмі крові може варіювати в межах 0–19%, при цьому часто виявляються морфологічні порушення нейтрофілів та тромбоцитопенії. Тромбоцитоз діагностують значно рідше, зокрема випадки, асоційовані із синдромом 5q-.

При аспіраційній біопсії та трепанобіопсії кісткового мозку часто виявляється нормальний або збільшений цитоз, хоча близько 10% випадків фіксується його зниження, що вказує на гіпопластичний МДС. Під час дослідження можна помітити порушення гемопоезу, яке охоплює 1 або всі паростки кровотворення, що характерно для деяких підтипів захворювання. За допомогою трепанобіопсії додатково можливо виявити аномалії у розподілі прекурсорних клітин та іноді фіброз. За допомогою цитохімічного дослідження можна ідентифікувати наявність заліза в еритробластах, яке свідчить про наявність патологічних сидеробластів при деяких підтипах МДС. Імунофенотипування клітин кісткового мозку з виконанням проточної цитометрії, хоч і не є обов’язковим, але використовується для ідентифікації аномальних фенотипів, яке дозволяє провести диференціацію МДС від неклональних цитопеній і може мати прогностичне значення.

Цитогенетичні аналізи відіграють ключову роль у діагностиці МДС, включно з ідентифікацією синдрому 5q-. Ці дослідження також є важливими для оцінки прогнозу захворювання та планування терапії, при цьому клональні цитогенетичні аномалії виявляють у 40–70% пацієнтів. Особливо часто фіксують моносомію 7 і del(7q), які вважаються прогностично несприятливими.

Молекулярні дослідження, хоч і не рекомендовані для рутинного використання, можуть бути показані для діагностики МДС у осіб з каріотипом у нормі та для більш точної прогностичної оцінки.

Додаткові лабораторні тести, такі як вимірювання рівня заліза і феритину в плазмі крові, які зазвичай підвищені, і концентрація ендогенного еритропоетину (при рівні <500 МО/л, ймовірно, може бути позитивна відповідь на лікування еритропоез-стимулювальними агентами), також мають значення в діагностиці та лікуванні МДС. Дослідження на наявність клонів пароксизмальної нічної гемоглобінурії також проводиться для оцінки цієї рідкісної проблеми.

Діагностичні критерії

Більшість пацієнтів, близько 90–95%, діагноз МДС встановлюється, виходячи з комплексного аналізу, що включає цитологічне і гістологічне дослідження кісткового мозку. Діагностичні критерії МДС охоплюють хронічну периферичну цитопенію, дисплазію, яка стосується як мінімум 10% клітин в 1 або кількох паростків кровотворення, і специфічні цитогенетичні порушення. Для точної діагностики МДС потрібне підтвердження щонайменше 2 із цих критеріїв за умови виключення інших можливих причин цитопенії та дисплазії.

Диференційна діагностика

У клінічній практиці часто фіксуються випадки цитопенії, які супроводжуються явними ознаками МДС чи дисплазії. У таких випадках може бути діагностована ідіопатична цитопенія неясного значення (Idiopathic Cytopenia of Undetermined Significance — ICUS). Цей термін використовується для опису стану, при якому пацієнт має хронічне зниження 1 або декількох видів клітин крові (еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів), причина якого не може бути визначена після стандартного клінічного обстеження. ICUS може бути провісником серйозніших захворювань крові, таких як МДС, але само собою не обов’язково призводить до розвитку цих захворювань. Цей стан може потенційно прогресувати до МДС, ГМЛ або мієлопроліферативних захворювань. Важливо регулярно спостерігати таких пацієнтів, включно з повторним дослідженням кісткового мозку через 6 міс після попереднього.

Іншими можливими причинами анемій та цитопеній є мегалобластна, апластична та сидеробластна анемії, лейкопенія з нейтропенією, первинна імунна тромбоцитопенія, первинний мієлофіброз, а також вплив таких факторів, як вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), токсини (зокрема хімієтерапія). Клональний гемопоез з невизначеним потенціалом (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential — CHIP) найчастіше виявляють у осіб похилого віку, і клональну цитопенію невстановленого значення, які також можуть бути зумовлені набутими мутаціями, що відмічають при МДС.

Лікування

Терапевтичні підходи до лікування орієнтовані на кілька ключових цілей: повне одужання пацієнтів, подовження їхнього життя, підвищення його якості та контроль над симптомами, пов’язаними з цитопенією. Крім того, важливо прагнути до зниження ризику прогресування захворювання на ГМЛ.

Вибір методу терапії залежить від багатьох факторів, зокрема загального функціонального стану пацієнта, його віку, а також рівня ризику за класифікацією Міжнародної прогностичної бальної системи (International Prognostic Scoring System — IPSS). У класифікації IPSS враховуються такі параметри, як:

1. Відсоток мієлобластів у кістковому мозку — показник, що вказує на частку незрілих клітин, які є ключовою ознакою агресивності патології.
2. Цитогенетичні аномалії — наявність певних генетичних змін може погіршувати прогноз.
3. Кількість видів цитопенії (анемії, нейтропенії, тромбоцитопенії) — зменшення кількості червоних кров’яних тілець, білих кров’яних клітин та тромбоцитів може вказувати на більш тяжкий перебіг захворювання.

На підставі цих параметрів за допомогою IPSS лікарі класифікують пацієнтів із МДС на кілька груп ризику:

• низький (Low);
• середній-1 (Intermediate-1);
• середній-2 (Intermediate-2);
• високий (High).

Кожна група ризику асоційована з різною медіаною виживаності та ймовірністю прогресування в ГМЛ. Вибір терапії та рішення про лікування часто залежать від групи ризику, до якої потрапляє пацієнт.

Додатково можуть використовуватися нові системи оцінки, такі як Прогностична бальна система на базі Всесвітньої організації охорони здоров’я (World Health Organization-based Prognostic Scoring System — WPSS ) і Переглянута міжнародна прогностична система оцінювання (Revised International Prognostic Scoring System — IPSS-R).

Особи з незначно вираженою безсимптомною цитопенією, які належать до групи низького або помірного ризику і у яких відсутні несприятливі цитогенетичні зміни, при рівні бластних клітин у кістковому мозку <5%, можуть не потребувати активного лікування, а залишатися під наглядом без втручання.

Протипухлинна терапія включає використання алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (алоТГСК), яка є єдиним методом, після проведення якого пацієнт має шанс на повне одужання. Цей метод найчастіше застосовується у хворих, які належать до другої середньої та високої груп ризику, а також у пацієнтів першої середньої групи ризику, якщо у них підвищений відсоток бластних клітин у кістковому мозку або виявляються несприятливі цитогенетичні зміни.

Для пацієнтів, які мають протипоказання до аблативного кондиціювання, застосовується кондиціювання зі зниженою інтенсивністю (Reduced Intensity Conditioning — RIC), яке призначене для зниження ризику ускладнень. Крім того, у осіб із вмістом бластних клітин у кістковому мозку на рівні ≥10% перед проведенням алоТГСК може бути рекомендовано проведення хімієтерапії, що індукує ремісію, або лікування азацитидином, щоб покращити результати трансплантації.

Терапевтичні підходи до лікування пухлин містять різноманітні стратегії, підібрані з урахуванням конкретних потреб пацієнта:

1. Інтенсивна індукційна терапія, аналогічна протоколам лікування ГМЛ, проводиться у пацієнтів віком молодше 65 років з групи високого ризику. Для кандидатів на таке лікування характерна відсутність несприятливих цитогенетичних змін, наявність ≥10% мієлобластів у кістковому мозку, задовільний функціональний стан та відсутність серйозних супутніх захворювань.
2. Гіпометилювальні лікарські засоби (азацитидин) рекомендовані для хворих із середнім та високим ризиком, які не є кандидатами на алоТГСК, а також можливі для пацієнтів із наявністю симптомів та низьким та першим середнім ризиком. Лікування слід продовжувати до розвитку ознак прогресії захворювання чи токсичності.
3. Леналідомід ефективний при синдромі 5q-, де він може застосовуватися як частина цілеспрямованої терапії.
4. Комбінована імуносупресивна терапія, що включає антитимоцитарний глобулін (АТГ) і циклоспорин, розглядається для пацієнтів віком молодше 60 років з відсотком бластних клітин у кістковому мозку <5%, нормальним каріотипом, наявністю HLA-DR15 і коротким періодом залежно від трансфузій (<6 міс) або наявністю клона пароксизмальної нічної гемоглобінурії, що не підходять для терапії еритропоез-стимулювальними агентами (ЕСА) або стійких до неї.

Підтримувальна терапія

У межах лікування МДС прийнято використовувати такі терапевтичні підходи:

1. Анемія: застосування трансфузій еритроцитної маси, збідненої лейкоцитами, рекомендується згідно з показаннями. Застосування ЕСА є доцільним для пацієнтів із групи низького або першого середнього ризику з рівнем гемоглобіну <10 мкг/дл та ендогенною концентрацією еритропоетину <500 МО/л, або у випадках, коли потрібні гемотрансфузії. Розглядають також можливість застосування гранулоцитарного колонієстимулювального фактора (Г-КСФ), це може бути також обґрунтовано для підтримки лікування.
2. Нейтропенія: у разі нейтропенії у пацієнтів з МДС низького ризику з інфекціями, що повторюються, варто розглянути застосування Г-КСФ. Для контролю фебрильної нейтропенії слід вживати відповідних терапевтичних заходів.
3. Геморагічний діатез через тромбоцитопенію: переливання тромбоцитарної маси, збідненої лейкоцитами, є стандартною процедурою для контролю кровотеч у цій групі хворих.
4. Хелатувалдьна терапія заліза (дефероксамін або деферазирокс): це лікування слід розглядати у пацієнтів із сприятливим прогнозом та клінічними ознаками перевантаження залізом, такими як концентрація феритину >1000 мкг/л після трансфузій у кількості ≥20–25 ОД.

Прогноз

Прогноз для пацієнтів із МДС варіює залежно від певної категорії ризику. Медіана виживаності може коливатися в межах від близько 6 років у пацієнтів з низьким ризиком та до 5 міс у хворих із високим ризиком. При цьому проведення алоТГСК може значно поліпшити результати, з відсотком 5-річної виживаності без ознак хвороби в діапазоні 40–50%.

Також зазначається, що застосування азацитидину у пацієнтів другої середньої та високої груп ризику може подовжити життя на 9–12 міс, що підкреслює значущість цього препарату в контролі більш тяжких форм МДС.