Що таке мембранопроліферативні ураження ниркових клубочків? Етіологія, патогенез

Мембранопроліферативне ураження ниркових клубочків (мембранопроліферативний гломерулонефрит — МПГН, англ. membranoproliferative glomerulonephritis — MPGN) — це неоднорідна група захворювань нирок, для яких характерні подібні морфологічні зміни клубочків. Основними гістологічними ознаками є дифузна проліферація мезангіальних клітин, збільшення мезангіального матриксу та потовщення стінок клубочкових капілярів. Подібна морфологічна картина може відзначатися не тільки при первинному захворюванні, а й при різних вторинних ураженнях клубочкового апарату.

Частка мембранопроліферативного варіанту ураження становить близько 10% всіх випадків ураження ниркових клубочків. Вторинна форма МПГН розвивається при станах, що супроводжуються утворенням та циркуляцією імунних комплексів, які відкладаються в клубочках та викликають запальне ушкодження структур нефрону.

Про первинний (ідіопатичний) МПГН йдеться у тих випадках, коли при обстеженні пацієнта не вдається виявити захворювання або фактор, здатний пояснити розвиток клубочкового ураження. У такій ситуації МПГН сприймається як самостійна форма гломерулярної патології.

Етіопатогенетична класифікація вторинного МПГН базується на виявленні основного захворювання або патологічного процесу, що призводить до пошкодження клубочків нирок.

МПГН інфекційної природи.

Ця форма розвивається внаслідок хронічних чи персистуючих інфекцій. Найчастіше вона пов’язана з вірусними гепатитами C та B, проте причиною можуть бути і бактеріальні інфекції. До таких станів належать, наприклад, інфекційний ендокардит або інфікування вентрикулоатріальних шунтів. У цих ситуаціях формуються циркулюючі імунні комплекси, які відкладаються в ниркових клубочках та викликають характерні морфологічні зміни.

МПГН, асоційований з аутоімунними захворюваннями.

Ураження клубочків може розвиватися при системних імунозапальних захворюваннях сполучної тканини. Найчастіше мембранопроліферативні зміни виявляють у пацієнтів із системним червоним вовчаком, синдромом Шегрена, ревматоїдним артритом або при змішаних захворюваннях сполучної тканини. В основі патогенезу лежить утворення аутоантитіл та імунних комплексів, які ушкоджують клубочковий апарат нирок.

МПГН, пов’язаний із моноклональною гаммапатією.

Таку форму виявляють при захворюваннях, що супроводжуються патологічною продукцією моноклональних імуноглобулінів. До них належать множинна мієлома, макроглобулінемія Вальденстрема, хронічний лімфолейкоз та деякі В-клітинні лімфоми. При гістологічному дослідженні ниркової тканини нерідко виявляється картина, характерна для фібрилярної або імуноктатної нефропатії.

С3-гломерулопатія (C3-гломерулопатія, C3G) розглядається як особливий варіант мембранопроліферативного ураження клубочків нирок. Для цієї форми характерне відкладення у ниркових клубочках переважно компонента С3 системи комплементу, тоді як депозити імуноглобулінів зазвичай відсутні.

В основі захворювання лежать порушення регулювання альтернативного шляху активації комплементу. Вони можуть бути пов’язані з утворенням так званих нефритичних факторів — аутоантитіл, які зв’язуються з С3-конвертазою та стабілізують її, підтримуючи постійну активацію комплементу. Іншим механізмом є генетичні зміни: інактиваційні мутації генів, що кодують білки — інгібітори альтернативного шляху комплементу, або мутації, що активують мутації генів білків, що посилюють його активність. У результаті відбуваються надмірна активація системи комплементу та накопичення продуктів її активації у клубочках.

Залежно від локалізації депозитів виділяють два варіанти С3-гломерулопатії:

гломерулонефрит з C3-депозитами — характеризується відкладенням компонентів комплементу (у тому числі комплексу C5b-9) субепітеліально, субендотеліально, в товщі базальної мембрани ниркового клубочка та в мезангії;
хвороба щільних депозитів — за якої електронно-щільні відкладення С3 виявляють переважно в межах базальної мембрани клубочків нирок.

Таким чином, С3-гломерулопатія є формою МПГН, патогенез якої зумовлений дисрегуляцією альтернативного шляху системи комплементу і накопиченням його компонентів у структурах ниркового клубочка.

Клінічна картина

Клінічні прояви МПГН відрізняються значною різноманітністю і багато в чому визначаються причиною захворювання та механізмами його розвитку. Одним із найчастіших симптомів є артеріальна гіпертензія, яку діагностують у близько 50–80% пацієнтів.

Ураження нирок при МПГН може проявлятися різними клінічними варіантами:

помірні зміни сечового синдрому — виявляють субнефротичну протеїнурію поєднано з мікрогематурією; при мікроскопії осаду сечі часто виявляють зернисті циліндри;
нефротичний синдром — характеризується вираженою протеїнурією, при цьому функція нирок може залишатися нормальною або лише трохи зниженою;
поступово прогресуюча хронічна хвороба нирок — супроводжується помірною протеїнурією та мікрогематурією, але з часом призводить до збільшення вираженості ниркової недостатності;
швидкопрогресуючий гломерулонефрит (ШПГН) може розвиватися як ускладнення вже існуючого мембранопроліферативного ураження клубочків нирок.

При вторинних формах МПГН клінічна картина нерідко доповнюється симптомами основного захворювання, що спричинило розвиток гломерулярного ураження.

Діагностика

Діагноз МПГН встановлюють насамперед на підставі гістопатологічного дослідження біоптату нирки, за допомогою якого можна підтвердити характерні морфологічні зміни клубочків.

Лабораторні показники системи комплементу можуть відрізнятися залежно від механізму захворювання. При МПГН, зумовленому відкладенням імунних комплексів, зазвичай відзначається зниження сироваткових концентрацій компонентів комплементу C3 і C4. У разі С3-гломерулопатії (C3G) відмічається інша картина: рівень C3 знижений, тоді як концентрація C4 зазвичай залишається в межах норми, що відображає переважну активацію альтернативного шляху комплементу.

Лікування

Тактика лікування МПГН визначається насамперед його причиною.

Якщо захворювання має інфекційне походження, терапія має бути спрямована на усунення інфекційного агента. При формах МПГН, пов’язаних із аутоімунними захворюваннями або моноклональною гаммапатією, лікувальна стратегія орієнтована на лікування основного патологічного процесу. При цьому враховують вираженість ураження нирок і навіть наявність змін із боку інших органів та систем.

У випадках коли встановити етіологічний фактор не вдається і йдеться про первинний (ідіопатичний) МПГН, при вираженій протеїнурії більше 3,5 г/добу та ознаках прогресуючого зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) може розглядатися проведення імуносупресивної терапії. У таких ситуаціях застосовують циклофосфамід перорально в дозі близько 1,5–2 мг/кг маси тіла на добу або мікофенолату мофетил поєднано з глюкокортикостероїдами (наприклад преднізоном або преднізолоном у дозі близько 0,5 мг/кг/добу).

Підхід до лікування С3-гломерулопатії (C3G) залежить від механізму активації системи комплементу. Якщо захворювання пов’язане з мутаціями, що призводять до інактивації інгібіторів альтернативного шляху комплементу, можливе застосування плазми крові. При генетичних порушеннях регуляції комплементу, що супроводжуються надмірною активацією, застосовують екулізумаб (інгібітор термінальної ланки комплементу).

Крім того, при С3-гломерулопатії іноді застосовують емпіричне лікування, що включає імуносупресивну терапію (глюкокортикостероїди поєднано з мікофенолату мофетилом) та проведення плазмаферезу.

Якщо мембранопроліферативне ураження ниркових клубочків розвивається вдруге, при лабораторному обстеженні додатково виявляють зміни, характерні для основного захворювання, що призвело до ураження нирок. Це можуть бути специфічні імунологічні, інфекційні чи гематологічні маркери, що відповідають первинній патології.

Прогноз

Прогноз при МПГН багато в чому визначається причиною захворювання та швидкістю прогресування ураження нирок.

При первинному (ідіопатичному) МПГН перебіг хвороби найчастіше має прогресуючий характер. У значної частини пацієнтів згодом розвивається виражене зниження функції нирок. За спостереженнями, приблизно через 5 років після проведення біопсії нирки близько 50–60% дорослих хворих досягають стадії ниркової недостатності, коли необхідне проведення замісної ниркової терапії, включаючи діаліз.

У разі вторинних форм МПГН прогноз багато в чому залежить від можливості контролю основного захворювання. Ефективне лікування первинної патології нерідко зумовлює частковий регрес або ремісію гломерулярного ураження ниркових клубочків, що дозволяє сповільнити прогресування ниркової недостатності та покращити клінічний перебіг захворювання.