Ідіопатичний легеневий фіброз (ІЛФ) є прототипом хронічного прогресуючого фіброзного захворювання легень і характеризується прогресуючим рубцюванням легень та гістологічною картиною інтерстиціальної пневмонії. Здорова тканина замінюється зміненим позаклітинним матриксом, а альвеолярна архітектура руйнується, що призводить до зниження податливості легень, порушення газообміну і, зрештою, до дихальної недостатності та летального випадку (Richeldi L. et al., 2017).

ІЛФ уражує близько 3 млн людей у всьому світі. Більшість пацієнтів з ІЛФ — чоловіки віком старше 60 років на момент прояву захворювання (Chanda D. et al., 2019).

Причини

Етіологія захворювання значною мірою невідома. Існує багатофакторний патогенез із перетином генетичної схильності, старіння та факторів навколишнього середовища.

Оскільки легені та дихальні шляхи знаходяться в безперервному контакті з навколишнім повітрям, респіраторний епітелій постійно піддається впливу органічних та неорганічних частинок як ззовні (наприклад забруднюючі речовини, тваринні антигени та професійна дія — сільськогосподарських хімікатів, деревного та металевого пилу, каменю та піску), так і від хазяїна (наприклад мікроаспірація, гастроезофагеальний рефлюкс і коменсальні мікроби).

Вплив навколишнього середовища може стати тригером епігенетичних модифікацій, які виявляють при ІЛФ. До них належать активація деацетилази гістонів та пригнічення антифібротичних хемокінів шляхом метилювання гістонів. Важливо відзначити, що вплив сигаретного диму призводить до загальногеномних змін метилювання ДНК. Епігенетична модифікація за допомогою мікроРНК і довгих РНК, що не кодують, також може сприяти фіброзу.

З підвищеним ризиком розвитку ІЛФ також пов’язана дія певних вірусів, включаючи вплив вірусу Епштейна — Барр (ВЕБ), цитомегаловірусу (ЦМВ), вірусу герпесу людини 7 (ВГЛ-7) та ВГЛ-8 (Moss B.J. et al., 2022).

Патофізіологія

ІЛФ формується через недостатню регенерацію альвеолярного епітелію легень та аномальну реакцію загоєння ран.

При нормальному відновленні пошкодження легень, активовані стромальні фібробласти/міофібробласти формують позаклітинний матрикс, що складається в основному з фібрилярного колагену та фібронектину, щоб сформувати тимчасовий матрикс, що сприяє проліферації та диференціюванню попередників альвеолярних епітеліальних клітин типу 2 (alveolar epithelial type 2 cell — AEC2) для регенерації пошкодженого епітелію.

Патологічний фіброгенез, що виникає при ІФЛ, являє собою динамічний процес, що включає взаємодії між епітеліальними клітинами, фібробластами, імунними (макрофагами, Т-клітинами) та ендотеліальними клітинами.

Порушення нормальної реепітелізації через хронічне пошкодження та/або старіння може виснажити механізми епітеліальної регенерації, що призведе до аберантної мезенхімальної активації. І, навпаки, аберантно активована мезенхіма може обмежувати здатність епітелію до регенерації пошкоджених альвеол (Chanda D. et al., 2019).

Хронічне пошкодження дистальної тканини легені призводить або до втрати, або зміни функції AEC2, які сприяють порушенню регуляції відновлення і патогенної активації фібробластів. Як внутрішні (наприклад генетичні, старіння), так і фактори навколишнього середовища пов’язані з пошкодженням клітин AEC2 і зумовлюють розвиток фіброзу легень.

У пацієнтів із сімейними формами захворювання ІФЛ діагностують 2 загальні категорії генних мутацій: в одну категорію входять гени, що беруть участь у регуляції довговічності стовбурових клітин, в іншу — гени, продукти яких сприяють спеціалізованим секреторним функціям клітин AEC2.

Класичні гістопатологічні ознаки ІЛФ: стільникові кісти, фібробластичні вогнища та гіперпластичні епітеліальні клітини. Ці зміни пов’язані із загальною бронхіолізацією дистальних відділів дихальних шляхів з ектопією мукоциліарного епітелію у розширених альвеолярних просторах.

Симптоми

Клінічні симптоми ІЛФ розвиваються поступово з часом.

Симптоми можуть включати:

• задишку;
• постійний сухий надсадний кашель, що не минає;
• втому;
• втрату апетиту та зменшення маси тіла;
• артралгію;
• міалгію;
• округлі та опухлі кінчики пальців (булавоподібні пальці).

Багато людей спочатку ігнорують свою задишку, але згодом навіть легка активність може спричинити задишку.

Діагностика

Важливо зібрати повний анамнез, включаючи історію прийому лікарських засобів, вживання наркотиків, соціальний анамнез, історію респіраторного впливу на робочому місці, у місцях відпочинку та навколишньому середовищі, наявність ризиків інфікування вірусом імунодефіциту людини, переконатися, що інші причини інтерстиційного захворювання легень виключені.

Лабораторні дослідження

Результати рутинних лабораторних досліджень є неспецифічними для діагностики ІЛФ.

Лабораторні дослідження для виключення інших причин інтерстиціального захворювання легень включають:

• загальний аналіз крові: поліцитемія — підвищення рівнів еритроцитів, тромбоцитів та лейкоцитів (діагностується рідко);
• титри антинуклеарних антитіл або ревматоїдного фактора: позитивні результати діагностують у близько 30% пацієнтів з ІЛФ. Високі титри можуть вказувати на захворювання сполучної тканини;
• рівень С-реактивного білка та швидкість осідання еритроцитів: підвищені, але не діагностичні при ІЛФ;
• аналіз газів артеріальної крові: хронічна гіпоксемія (часто).

Тестування функції легень

При ІЛФ діагностують рестриктивні вентиляційні вади і зниження дифузійної здатності легень монооксиду вуглецю (diffusing capacity for carbon monoxide — DLCO).

Тест 6-хвилинної ходьби часто використовується при початковій клінічній оцінці пацієнтів з ІЛФ. У пацієнтів, у яких сатурація становить менше 88% під час тесту 6-хвилинної ходьби, прогресивне зниження DLCO (>15% через 6 міс) є сильним предиктором підвищеного ризику летального результату.

Візуалізуючі дослідження

Комп’ютерна томографія високої роздільної здатності (КТВР): чутлива, специфічна та необхідна для діагностики ІЛФ. На КТВР діагностують осередкові, периферичні, субплевральні та бібазилярні ретикулярні помутніння.

Рентгенографія грудної клітки: відсутня діагностична специфічність. На рентгенограмі виявляють периферичні ретикулярні помутніння (сітчасті лінійні та криволінійні щільності) переважно в основах легень, стільникову структуру (грубий сітчастий малюнок) та втрату об’єму нижньої частки. Часто у пацієнта з ІЛФ діагностують двобічні ретикулярні помутніння у нижніх частках.

Трансторакальна ехокардіографія: діагностують легеневу гіпертензію.

Бронхоскопія

Бронхоскопію виконують для виключення альтернативних діагнозів. Для діагностики може мати значення відсутність лімфоцитозу в рідині бронхоальвеолярного лаважу (збільшення кількості нейтрофілів (у 70–90% пацієнтів з ІЛФ) та еозинофілів (у 40–60% пацієнтів з ІЛФ)).

Біопсія легень

Хірургічна біопсія легень (за допомогою відкритої біопсії легень або відеоторакоскопічної хірургії) рекомендована для диференціації звичайної інтерстиціальної пневмонії від інших ідіопатичних інтерстиціальних пневмоній. Рекомендовано проводити біопсію легень із 2 ділянок легень. Переважно проводити відеоторакоскопічну хірургію.

Лікування

Медикаментозне лікування

Нині для лікування ІЛФ схвалено призначення 2 препаратів: антифібротичного засобу — пірфенідону та інгібітора тирозинкінази — нінтеданібу. Ці лікарські засоби уповільнюють швидкість фіброзу та рубцювання у легенях. Ці препарати схвалені для пацієнтів з легкою, середньою та тяжкою формою ІЛФ.

Також лікар може призначати глюкокортикоїди, препарати для зменшення вираженості запалення: азатіоприн, циклофосфамід та мофетилу мікофенолат, які пригнічують імунну систему. Рекомендовано призначати преднізон (починаючи з 0,5 мг/кг маси тіла та поступово знижувати до підтримувального рівня 0,125 мг/кг маси тіла) у поєднанні або з азатіоприном, або з циклофосфамідом (доза 2–3 мг/кг маси тіла). Комбінована терапія рекомендована протягом щонайменше 6 міс.

Пацієнту також можна порекомендувати антацидні препарати для лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ) — розлади травлення, які зазвичай виникають у пацієнтів з ІЛФ. Антикислотні препарати (наприклад інгібітори протонної помпи, а також блокатори Н₂-гістамінових рецепторів) призначає лікар для блокування утворення або мінімізування кількості кислоти, що виробляється в шлунку.

Також слід підібрати ефективні лікарські засоби для лікування кашлю.

Трансплантація легень

На сьогодні 5-річне виживання після трансплантації наближається до 50%. Відторгнення легень залишається поширеною і серйозною проблемою, що призводить до летального випадку після трансплантації.

Прогноз

Прогноз ІЛФ несприятливий: медіана виживання становить лише 2,5–3,5 року з моменту встановлення діагнозу. У більшості пацієнтів фіксують повільне, прогресуюче зниження функції легень, що зрештою призводить до важковиліковної дихальної недостатності, тоді як у 10–15% відзначають надзвичайно швидке зниження функції легень протягом декількох місяців (Moss B.J. et al., 2022).