Хвороба Тея — Сакса
Содержание
Хвороба Тея — Сакса (лізосомна хвороба накопичення) — це прогресуюче нейродегенеративне захворювання, яке призводить до летального результату. Хворобу Тея — Сакса викликає дефіцит ферменту гексозамінідази-А, що зумовлює накопичення гангліозидів GM2 у головному мозку (ГМ) та нервових клітинах.
Накопичення в організмі гангліозидів GM2 призводить до розвитку 3 різних захворювань з дисфункцією центральної нервової системи (ЦНС):
- хвороба Тея — Сакса;
- хвороба Сандхоффа (характерне системне ураження, включно з гепатоспленомегалією, кардіомегалією, макроглосією та скелетними аномаліями);
- GM2-гангліозидоз, тип AB (аутосомно-рецесивний метаболічний розлад, що викликає прогресуюче руйнування нервових клітин у ГМ та спинному мозку).
Рання діагностика хвороби Тея — Сакса є клінічно складною внаслідок неспецифічних біохімічних результатів та клінічних ознак.
Захворюваність становить близько 1:100 000 живонароджень у США, тоді як частота носійства становить близько 1:250 осіб.
Захворювання найчастіше діагностують в осіб ашкеназького єврейського походження. Згідно з результатами дослідження, поширеність носійства патології в єврейській громаді в США — 1:29 осіб.
Підвищену захворюваність на хворобу Тея — Сакса діагностують у громаді каджунів у Луїзіані, громаді амішів у Пенсільванії та неєврейських франкоканадців, які живуть неподалік Сент-Лоуренса (Lui F. et al., 2024).
Причини розвитку хвороби Тея — Сакса
Хвороба Тея — Сакса належить до аутосомно-рецесивного типу успадкування лізосомних хвороб накопичення, які називаються гангліозидозами GM2. Гангліозиди GM2 накопичуються всередині лізосом, насамперед уражують ЦНС, що призводить до нейронної дисфункції та нейродегенерації.
Хвороба Тея — Сакса — це аутосомно-рецесивне захворювання, викликане мутацією в гені HEXA, який кодує ферменти бета-гексозамінідазу A. HEXA знаходиться в 15q23. Згідно з результатами дослідження, виявлено понад 130 мутацій HEXA, закрема делеції одного гена, заміну, зміну сплайсингу вставки, дуплікацію та складні перебудови генів (Lui F. et al., 2024).
Патофізіологія хвороби Тея — Сакса
Хвороба Тея — Сакса викликана дефіцитом бета-гексозамінідази А (Hex A), цей фермент необхідний для розщеплення жирної речовини гангліозиду GM2. Альфа- та бета-субодиниці Hex A синтезуються в ендоплазматичному ретикулумі. Фермент транспортується до комплексу Гольджі після глікозилювання, утворення внутрішньомолекулярного дисульфідного зв’язку та димеризації в ендоплазматичному ретикулумі. Найбільш важливим етапом є посттрансляційна модифікація ферменту маннозо-6-фосфатом, що полегшує лізосомі розпізнавання ферменту. Для презентації гангліозиду GM2 в активному центрі Hex A необхідний активаторний білок GM2A, який робить фермент ліпофільним.
Гангліозиди є основним гліколіпідом мембрани нейрональних клітин, що забезпечує нормальну клітинну активність. Експресія гангліозидів у ГМ високою мірою регіоноспецифічна, суворо регулюється та корелює з етапами нейророзвитку, включно з формуванням нервової трубки, нейритогенезом, аксоногенезом, синаптогенезом та мієлінізацією. Накопичення гангліозидів відбувається на 10-му тижні вагітності і триває протягом 5 років життя. Експресія гангліозидів також відіграє важливу роль у модуляції іонного каналу, забезпечуючи оптимальну функцію та адаптацію нейронних ланцюгів, що беруть участь у нейротрансмісії, пам’яті та навчанні.
Дефіцит Hex A викликає накопичення гангліозидів до токсичних рівнів, особливо у нейронах. Точний механізм, який переводить первинне ушкодження в загибель нейронів, незрозумілий. Відбувається прогресуюча нейродегенерація, проліферація мікроглії та накопичення складних ліпідів у нейрональних макрофагах. Інші патологічні процеси при цьому захворюванні включають аномальний ендосомальний транспорт, порушення аутофагії, прогресуюче накопичення альфа-синуклеїну та антигангліозидних антитіл (Lui F. et al., 2024).
Симптоми хвороби Тея — Сакса
Хвороба Тея — Сакса проявляється широким спектром клінічних ознак. Розрізняють інфантильний, ювенільний та дорослий типи хвороби Тея — Сакса.
Інфантильний тип
У разі наявності цього типу захворювання при народженні немовля зазвичай є здоровим, симптоми виявляються у віці 3–6 міс, але можуть розвинутися вже на 1-му тижні життя. Початковим проявом хвороби Тея — Сакса (пренатального ураження) може бути неімунна водянка плода (надмірне накопичення плодової рідини в позасудинних просторах та порожнинах тіла плода).
Клінічні ознаки:
- зниження м’язової сили;
- дратівливість;
- підвищена чутливість до слухових та інших сенсорних стимулів;
- слуховий міоклонус.
Офтальмологічні ознаки хвороби Тея — Сакса
У всіх пацієнтів із хворобою Тея — Сакса діагностують:
- віком молодше 6 міс — вишнево-червону пляму на сітківці ока (специфічну ознаку можна виявити на 2-й день життя дитини). Вишнево-червона пляма з’являється внаслідок ослаблення нормального кольору макули і судинної оболонки, які стають помітнішими на тлі блідості, викликаної набряком гангліозних клітин в інших частинах сітківки;
- віком молодше 12–18 міс — зниження зору;
- віком до 30 міс — більшість пацієнтів сліпнуть;
- у хворих також розвивається звуження судин сітківки, ністагм та атрофія зорового нерва;
- характерно лялькове обличчя.
Неврологічні ознаки хвороби Тея — Сакса
Для осіб із хворобою Тея — Сакса характерні:
- артеріальна гіпотензія від народження;
- віком молодше 4–6 міс — затримка розвитку;
- віком молодше 8–10 міс — швидке прогресування симптомів захворювання, зниження інтенсивності спонтанних і довільних рухів;
- віком молодше 12 міс — судоми тоніко-міоклонічного типу. Міоклонічні судоми можуть бути множинними і часто не піддаються лікуванню. Також у дитини можуть розвиватися генералізовані, фокальні та геластичні судоми (фокальні епілептичні напади, що виявляються раптовими епізодами насильницького сміху;
- у пацієнта розвиваються атаксія, дискінезія, порушення сну, дратівливість;
- віком молодше 18 міс — макроцефалія. Збільшення окружності голови зумовлене реактивним церебральним гліозом, а не гідроцефалією;
- віком молодше 2 років — погіршення загального стану, розвиток децеребраційної пози, дисфагії та прогресування вегетативного стану.
Серцево-судинні ознаки хвороби Тея — Сакса: подовження інтервалів Q–T і неспецифічні зміни зубця T.
У пацієнтів часто розвиваються інфекції дихальних шляхів, які згодом є причиною обструкції дихальних шляхів та летального результату.
Ювенільний тип
Симптоми захворювання проявляються у осіб віком 2—10 років, що спричинено зниженим рівнем активності Hex A. Чим раніше розвиваються симптоми, тим швидше прогресує хвороба.
Ранні симптоми включають порушення координації, незграбність та м’язову слабкість. Інші поширені симптоми — атаксія, дизартрія, дисфагія та спастичність. Вишнево-червону пляму на сітківці не завжди діагностують при офтальмологічному огляді. У осіб з ювенільним типом віком старше 10 років можна виявити атрофію зорового нерва та пігментний ретиніт.
У дітей віком 10–15 років діагностують вегетативний стан із децеребраційною позою.
Дорослий тип
Хвороба Тея — Сакса у дорослих — дуже рідкісне захворювання. Доросла форма патології менш агресивна, що є результатом невеликої мутації та підвищеної залишкової активності Hex A.
Симптоми хвороби Тея — Сакса починають розвиватися у підлітків або осіб раннього дорослого віку, але можуть з’явитися пізніше (у віці 20–30 років):
- прогресуюче захворювання нижніх рухових нейронів;
- когнітивні порушення;
- психіатричні симптоми чи депресивні розлади;
- дистонія;
- мозочкові симптоми (дизартрія, атаксія та тремор).
У близько 40% усіх людей розвиваються психіатричні прояви без деменції, включно з рецидивною психотичною депресією, гебефренічною шизофренією з дезорганізацією думок, маренням та галюцинаціями, параноєю та біполярними симптомами.
У пацієнта з психічним захворюванням, зниженням когнітивних функцій або неврологічними симптомами важливо диференціювати хворобу Тея — Сакса (Lui F. et al., 2024).
Діагностика хвороби Тея — Сакса
Лабораторні дослідження:
- рекомендовано визначення гексозамінідази А та загального рівня гексозамінідази у плазмі крові;
- у осіб з інфантильним типом хвороби Тея — Сакса відсутня або низька активність ферменту гексозамінідази (0–5%) з нормальним або підвищеним рівнем бета-гексозамінідази (ізофермент HEX B);
- у осіб із ювенільним чи дорослим типами діагностують низьку активність ферменту (10–15%);
- якщо пацієнт належить до етнічної групи ашкеназів або франкоканадців і має знижену активність ферменту, рекомендовано провести генне тестування.
Генетичні дослідження:
- скринінг на хворобу Тея — Сакса для осіб ашкеназького єврейського походження;
- комплексна панель носійства в осіб ашкеназького єврейського походження включає хвороби Тея — Сакса, Канавана, синдром Райлі — Дея (сімейну дизавтономію), хвороби Гоше, Блума, Німана — Піка типу A та B, муколіпідоз IV та анемію Фанконі типу C.
Молекулярно-генетичне тестування включає:
- секвенування;
- цільовий аналіз на патогенні варіанти;
- аналіз делецій / дуплікацій.
Якщо результат аналізу на наявність ферменту Hex A свідчить про те, що обидва батьки є гетерозиготами, а в результаті молекулярно-генетичного дослідження встановлено виключення наявності алелю псевдодефіциту в одного з батьків, рекомендовано пренатальне тестування плода. Це тестування можна провести шляхом біопсії хоріону на 10–12-му тижні вагітності або шляхом амніоцентезу на 15–18-му тижні.
Інструментальні дослідження
Для діагностики хвороби Тея — Сакса рекомендовано виконати комп’ютерну (КТ) та магнітно-резонансну томографію (МРТ) ГМ:
- характеристики хвороби Тея — Сакса — поєднання гіперщільності на КТ-знімках і T2-зваженого гіпоінтенсивного / T1-зваженого гіперінтенсивного сигналу МРТ з двостороннім ураженням таламуса;
- у початковій фазі захворювання на КТ гіподенсивні біла речовина ГМ та базальні ганглії, на МРТ характерні гіперінтенсивні зміни сигналу T2;
- при прогресуванні захворювання на КТ та МРТ можна визначити збільшення хвостатих ядер та поширення патологічного процесу в бічний шлуночок;
- при кінцевій фазі захворювання — на КТ та МРТ діагностують понтоцеребелярну атрофію ГМ.
Для додаткового дослідження ГМ при хворобі Тея — Сакса рекомендована магнітно-резонансна (МР) спектроскопія. МР-спектроскопія чутлива та специфічна для нейроаксонального ушкодження при пізньому початку хвороби Тея — Сакса (Lui F. et al., 2024).
Лікування хвороби Тея — Сакса
Терапевтичні методи лікування хвороби Тея — Сакса включають:
- ферментозамісну терапію — рекомендовано застосування рекомбінантного химерного білка, що складається з Hex A;
- терапію, що посилює дію ферментів, — застосування шаперонів для стабілізації ферменту. Фармакологічні шаперони — це низькомолекулярні препарати, які зв’язуються з мутантними білками після їх синтезу, щоб виправити їхню конформацію;
- трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин — шляхом трансплантації стовбурових клітин із периферичної крові, кісткового мозку або пуповинної крові. При трансплантації кісткового мозку — рекомендовано трансплантацію ex vivo модифікованих мультипотентних нервових клітин з експресією людського HEXA, отриманою шляхом ретровірусної трансдукції. Згідно з результатами дослідження, трансплантація кісткового мозку з подальшою субстратно-редуктивною терапією (міглустатом) призвели до підвищення активності Hex A у лейкоцитах та плазмі через 23 міс після трансплантації, але не запобігли розвитку неврологічної дисфункції;
- ферментозміцнювальну терапію;
- субстратно-редуктивну терапію — застосовують малі молекули для уповільнення швидкості біосинтезу гліколіпідів. При хворобі Тея — Сакса у запобіганні накопиченню гангліозиду GM2 ефективний міглустат (конкурентний інгібітор аміноцукру глюкозилцерамідсинтази, він каталізує 1-й етап синтезу глікосфінголіпідів і може проникати через гематоенцефалічний бар’єр). Застосування міглустату не знижує прогресування неврологічної дисфункції у пацієнтів із хворобою Тея — Сакса, проте автори рекомендують приймати цей препарат для профілактики макроцефалії (Soloveva V.V. et al., 2018);
- генну терапію — застосовують вірусні вектори для доставки функціонального гена для виправлення генетичної вади. Проведення генної терапії може здійснюватися ex vivo, коли ізолюють аутологічні клітини пацієнта, трансдукують вірусними векторами та повторно вводять в організм; або in vivo, коли вводять генну терапію. Для генної терапії in vivo застосовують аденоасоційований вірусний вектор. Для генної терапії ex vivo застосовують ретровірусні вектори, такі як вектори лентивірусу, отриманого з ВІЛ-1, або гамма-ретровірусу. Однією з ключових складностей генної терапії є те, що HEXA кодує одну субодиницю гетеродимерного ферменту Hex A і має формувати комплекс з бета-субодиницею, що кодується HEXB, щоб бути функціонально активним. Тому при розробці генної терапії для хвороби Тея — Сакса необхідна доставка 2 субодиниць для формування функціонального ферменту (Flotte T. et al., 2024);
- терапію за допомогою мРНК та антисмислового олігонуклеотиду (antisense oligonucleotide — ASO) (Picache J.A. et al., 2022).
Профілактика хвороби Тея — Сакса
За допомогою скринінгу на мутації в гені HEXA можна оцінити ймовірність народження дитини з цією хворобою і вжити заходів для її запобігання.
Якщо обидва батьки є носіями, запобігти народженню дитини із захворюванням можна, пройшовши допоміжну репродукцію (екстракорпоральне запліднення — ЕКЗ) із передімплантаційним генетичним тестуванням.
У період вагітності рекомендується проведення амніоцентезу або біопсії хоріону для діагностики хвороби Тея — Сакса у плода і надалі ухвалити рішення про припинення вагітності чи ні.
Прогноз хвороби Тея — Сакса
Хвороба Тея — Сакса — прогресуюче нейродегенеративне захворювання. Пацієнти з інфантильним типом хвороби Тея — Сакса зазвичай помирають у віці 4–5 років. Летальний наслідок — у результаті рецидивних інфекцій.
При пізньому початку захворювання у хворих відмічають труднощі при пересуванні та рухові порушення. В осіб з хворобою Тея — Сакса настає летальний кінець у віці 10–15 років (Lui F. et al., 2024).