Хвороба Штаргардта

Содержание

Етіологія та патогенез хвороби Штаргардта
Клінічні прояви хвороби Штаргардта
Діагностика хвороби Штаргардта
Лікування хвороби Штаргардта

Хвороба Штаргардта — це генетичне захворювання сітківки ока, яке характеризується накопиченням у ній продукту метаболізму — ліпофусцину.

Ця патологія становить близько 7% усіх дегенеративних змін сітківки та діагностована у близько 1:10 000 осіб. Ознаки хвороби Штаргардта зазвичай проявляються в ранньому дитинстві або підлітковому віці, хоча зареєстровані й пізніші випадки початку захворювання.

Ця патологія уражує чоловіків та жінок однаково. Расової схильності не зафіксовано. Прогресування хвороби відбувається повільно, але, зрештою у всіх пацієнтів розвивається тяжка форма захворювання з ризиком втрати зору у віці 40–70 років (Silva N.F.A. et al., 2024).

Етіологія та патогенез хвороби Штаргардта

Хвороба Штаргардта, як правило, успадковується за аутосомно-рецесивним типом через міссенс- і нульові мутації в альфа-4 субодиниці гена аденозинтрифосфат-зв’язувальної касети гена підродини A (ABCA4). Ген ABCA4 має складну структуру і складається з 50 екзонів, картованих на короткому плечі людської хромосоми 1. Інші захворювання, пов’язані з мутацією гена ABCA4, включають паличко-колбочкову дистрофію сітківки, пігментний ретиніт та вікову макулярну дегенерацію.

Зоровий цикл складається з реакцій, каталізованих ферментами, у результаті яких здійснюється повне перетворення транс-ретиналю, отриманого за допомогою фотознебарвлення родопсину і колбочкового опсину, назад в 11-цис-ретиналь. При цьому відбувається повне вивільнення транс-ретиналю з активованого світлом родопсину або опсину в зовнішні сегменти фоторецепторів — паличок і колбочок, відповідно, і формується комплекс з фосфатидилетаноламіном (PE). Це призводить до виникнення N-ретиніліден-фосфатидилетаноламіну (N-ret-PE), який транспортується на поверхню диска за допомогою гена ABCA4. Відсутність або неефективне видалення N-ret-PE із зовнішніх сегментів фоторецепторів, вторинне щодо дисфункції / неправильної локалізації ABCA4, спричиняє накопичення бісретиноїдів у дисках зовнішніх сегментів. Зрештою рівні бісретиноїду A2PE у мембранах фоторецепторів досягають рівня, при якому їхній вплив на клітини є токсичним. Потім відбувається гідролізація A2PE з формуванням високотоксичного метаболіту A2E, що накопичується як компонент ліпофусцину у клітинах пігментного епітелію сітківки. Надалі такі зміни призводять до його дисфункції, втрати фоторецепторів (Tanna P. et al., 2016).

Проте важливо відзначити, що певний клінічний фенотип пацієнтів із хворобою Штаргардта також значно залежить від віку хворого на момент встановлення діагнозу та, відповідно, прогресування захворювання.

Клінічні прояви хвороби Штаргардта

Ознаки хвороби Штаргардта значно вирізняються внаслідок вираженої фенотипової гетерогенності, пов’язаної з великою кількістю (>900) варіантів послідовностей, які викликають патологію, виявлену в гені ABCA4 (Tanna P. et al., 2016).

Розрізняють такі види симптомів захворювання:

початок у дитячому віці;
ранній початок у дорослих;
пізній початок у дорослих.

Хвороба Штаргардта з початком у дитячому віці

У дітей віком 5–11 років з біалельними або нульовими варіантами гена ABCA4 відмічається зниження центрального зору при хворобі Штаргардта, асоційованої лише з дисфункцією макулярної ділянки сітківки або поєднано з дистрофією фоторецепторів. Діагностика цього захворювання може бути складною на його ранніх стадіях, коли відсутні патологічні зміни на очному дні та електроретинограмі (ЕРГ), що призводить до несвоєчасного лікування. У близько 24% дітей віком до 10 років з цією хворобою патологічні ознаки на очному дні ніяк не проявляються. Так, відсутність плям (місця скупчення ліпофусцину в сітківці у вигляді плям жовтувато-білого кольору) або атрофічних змін у макулярній ділянці сітківки на ранніх стадіях цієї патології є відносно поширеною знахідкою. При обстеженні можливо не виявити ураження навіть протягом 3 років після розвитку симптомів хвороби Штаргардта, причому ранніми ознаками є зміна епітелію сітківки за типом макулопатії «бичаче око» і наявності плям у парафовеа. Тому дітям спочатку може бути встановлений діагноз функціональної втрати зору або призначено лікування амбліопії. Однак, враховуючи широку доступність та використання оптичної когерентної томографії (ОКТ) для виявлення ранніх ознак захворювання, очікується, що частота некоректної діагностики знизиться (Huang D. et al., 2021).

Хвороба Штаргардта з раннім початком у дорослих

У пацієнтів дорослого віку відзначають втрату центрального зору внаслідок фовеолярної атрофії на 2-му чи 3-му десятиріччі життя. При огляді очного дна зазвичай виявляється виражена макулярна атрофія з численними парамакулярними та периферичними плямами. Атрофічні зміни сітківки поширюються периферично лише на перимакулярну ділянку до 5-го десятиріччя життя.

Хвороба Штаргардта з пізнім початком у дорослих

Під пізнім початком мають на увазі захворювання, діагностоване у осіб віком 35–50 років. На відміну від початку розвитку у дитячому віці, у цьому випадку хворобу Штаргардта часто виявляють випадково при скринінгу сітківки очей членів сім’ї ураженого пацієнта або коли у них розвиваються ознаки вторинної субфовеолярної хоріоїдальної неоваскуляризації. Ця відсутність симптомів пояснюється атрофією, при якій фовеа не залучено до патологічного процесу (Huang D. et al., 2021).

Гіпераутофлуоресцентні плями зазвичай відзначають навколо ділянки атрофії, але вони можуть поширюватися назально до диску зорового нерва і периферично. Особливості ОКТ характеризуються вираженою втратою пігментного епітелію з локалізованою втратою зовнішнього шару сітківки. У деяких пацієнтів може бути помилково діагностовано вікову макулярну дегенерацію.

Діагностика хвороби Штаргардта

Для підтвердження діагнозу «хвороба Штаргардта» потрібно мати дані про сімейний анамнез пацієнта, гостроту зору, результати огляду очного дна, досліджень поля зору, флюоресцентної ангіографії (ФА), електроретинографії та ГКТ (Silva N.F.A. et al., 2024).

Офтальмоскопія (огляд очного дна)

Залучення макули в патологічний процес відбувається на ранніх стадіях перебігу захворювання. До ознак хвороби Штаргардта в макулі належать аномальний фовеолярний рефлекс, незначні зміни пігментного епітелію сітківки, витончення фовеоли, ознака «сліду равлика», макулопатія на кшталт «бичаче око», пігментація в макулі, її атрофія.

Плями представляють собою жовтувато-білі круглі або рибоподібні (схожі на риб’ячий хвіст) ураження різних розмірів, розташовані в межах пігментного епітелію сітківки. Вони мають тенденцію розвиватися концентрично з макулярної ділянки і навіть прогресувати за межі судинних аркад до середньої периферії сітківки. У близько 30% пацієнтів із захворюванням, що почало розвиватися в дитинстві, можна виявити плями початку хвороби, оскільки вони можуть виявлятися зі зростанням дитини. Це критична причина невчасної діагностики (Fujinami K. et al., 2015).

Фотографування очного дна необхідне для документації та моніторингу типу змін сітківки та ступеня тяжкості патології.

На основі виду очного дна хворобу Штаргардта розподіляють на 4 групи:

група 1: дегенерація макули без плям;
група 2: перифовеолярні плями з дегенерацією макули;
група 3: дифузні плями з дегенерацією макули;
група 4: дифузні плями, відсутність дегенерації макули.

ФА очного дна

Раніше ФА вважалася золотим стандартом у діагностиці хвороби Штаргардта на підставі ознаки «темної хоріоїдеї», що відмічається у 60% пацієнтів. Ця ознака розвивається як результат блокування ранньої хоріоїдальної флуоресценції внаслідок відкладення ліпофусцину в пігментному епітелії сітківки. Плями можуть бути візуалізовані під час ФА очного дна до того, як вони стануть клінічно помітними (Jayasundera T. et al., 2010).

ОКТ

За допомогою ОКТ можна оцінити поперечні зображення сітківки з високою роздільною здатністю та діагностувати відсутність зовнішніх шарів фовеолярної зони на ранній стадії захворювання. Це є характерною ознакою хвороби Штаргардта з дебютом у дитячому та дорослому віці. Найраніша аномалія виявлена на ОКТ у дітей віком 5 років — це потовщення зовнішньої пограничної мембрани до моменту розвитку атрофії пігментного епітелію сітківки.

Периметрія (дослідження поля зору)

За результатами периметрії у пацієнтів із хворобою Штаргардта фіксується прогресуюча центральна скотома. Втрата середніх та периферичних полів зору зазвичай пов’язана з більш тяжким перебігом патології.

ЕРГ

Дані, отримані під час проведення ЕРГ при хворобі Штаргардта, мінливі і, як правило, класифікують їх на 3 окремі групи (Lois N. et al., 2001):

1-ша — нормальна скотопічна та фотопічна ЕРГ з аномальним патерном ЕРГ;
2-га — фотопічні аномалії ЕРГ;
3-тя — як фотопічні, так і скотопічні аномалії ЕРГ.

Важливо, що результати ЕРГ повного поля зору на вихідному рівні мають прогностичні наслідки. У тих, у кого спочатку виявлені ознаки дисфункції паличок (фоторецепторів), ймовірність прогресуючого погіршення стану в середньому за 10 років спостереження була вищою, ніж у тих, у кого результати ЕРГ були нормальними спочатку.

Генетичне тестування

Генетичне тестування є дуже важливим, оскільки різні зміни, виявлені в гені ABCA4, можуть викликати різні фенотипи патології. Воно також важливе у генетичному консультуванні, прогнозуванні та плануванні зачаття.

Лікування хвороби Штаргардта

Наразі не існує науково доведеного методу лікування, за допомогою якого можна було б зупинити прогресування або усунути макулопатію, пов’язану з хворобою Штаргардта. Рання діагностика має важливе значення для подальшого менеджменту пацієнтів з низькою гостротою зору.

Фармакологічна терапія

Фармакотерапія при хворобі Штаргардта має 2 цілі:

загальне пригнічення ретиноїдного циклу;
втручання у функцію пов’язаних транспортерів для зменшення формування токсичних бісретиноїдів.

Еміксустату гідрохлорид (ACU-4429) — випускають у пероральній формі, діє шляхом інгібування ретиноїдної циклічної ізомерази RPE65, найважливішого ферменту, що задіяний у регенерації хромофорів. Його дія полягає в уповільненні повного перетворення транс-ретинілового ефіру в 11-цис-ретинол і одночасно пригніченні активності паличкових фоторецепторів завдяки зниженню регенерації родопсину. Еміксустат знижує накопичення токсичних побічних продуктів ліпід-ретиноїдів. Синтетичний аналог ретиноєвої кислоти — фенретинід або N-(4-гідроксифеніл) ретинамід (HPR) може ефективно витісняти ретинол з RBP4 у фізіологічних умовах, тим самим прискорюючи кліренс ретинолу в плазмі крові.

Прийом вітаміну А розглядається як терапевтичний варіант для дегенеративних захворювань сітківки, таких як пігментний ретиніт. Однак останні дані свідчать, що при хворобі, опосередкованій ABCA4, вітамін А прискорює накопичення пігментів ліпофусцину в пігментному епітелії сітківки. Тривалий його прийом збільшує формування димерів вітаміну А, які зумовлюють синтез та відкладення ліпофусцину, тому пацієнтам із хворобою Штаргардта слід його уникати.

Генна терапія

Генна замісна терапія є єдиним засобом зупинення та можливого лікування хвороби Штаргардта. Цей метод базується на запровадженні субретинальної ін’єкції векторів аденоасоційованого вірусу (AAV), генетично сконструйованих з ABCA4-ДНК. Наразі проводяться 2 клінічні дослідження, що вивчають застосування StarGenTM, який є лентивірусним вектором вірусу інфекційної анемії коней, з метою зниження накопичення A2E при хворобі Штаргардта.

Ефективних методів профілактики хвороби Штаргардта ще не розроблено.