Хвороба Сандхоффа

Содержание

Хвороба Сандхоффа — це рідкісне генетично зумовлене захворювання з рецесивним аутосомним типом успадкування. Хвороба Сандхоффа — це порушення накопичення ліпідів, спричинене дефектом метаболізму гангліозидів.

Хвороба Сандхоффа належить до групи гангліозидозів GM₂, які є рідкісними спадковими лізосомними хворобами. Вони характеризуються накопиченням гангліозидів у клітинах через дефіцит ферментів, які необхідні для їх розщеплення. У разі хвороби Сандхоффа дефіцит ферментів (гексозамінідази A та B) призводить до патологічного накопичення гангліозидів GM₂ у центральній нервовій системі, що призводить до прогресивного ушкодження головного мозку (ГМ). Це захворювання дуже схоже на хворобу Тея — Сакса, але поширюється на організм більш широко через недостатність обох типів гексозамінідаз.

Частота захворювання становить близько 1:380 000 новонароджених.

Хворобу частіше діагностують в осіб із певним етнічним походженням: у євреїв-ашкеназів, креолів північної Аргентини, східноєвропейців, ліванців, метисів-індіанців у Саскачевані, Канада.

У хвороби Сандхоффа ранній початок, який проявляється у дітей віком молодше 9 міс з прогресуючою психомоторною затримкою та раннім летальним кінцем. Хворобу Сандхоффа у дорослих діагностують рідко (Morales L.G. et al., 2021).

Причини хвороби Сандхоффа

Хвороба Сандхоффа спричинена мутаціями в гені HEXB. Ген HEXB відповідає за кодування білка, який є частиною 2 критичних ферментів (β-гексозамінідази A та β-гексозамінідази B) у нервовій системі. Ці ферменти знаходяться у лізосомах, які розщеплюють токсичні речовини. У середині лізосом ці 2 ферменти розщеплюють жирні речовини, складні цукри та молекули, які пов’язані з цукрами. Зокрема, β-гексозамінідаза A бере участь у розщепленні жирної речовини, яка називається гангліозидом GM₂.

Мутації в гені HEXB зумовлюють зниження ферментативної активності ферментів β-гексозамінідази A та B, перешкоджаючи цим ферментам розщеплювати певні молекули, включно з гангліозидом GM₂.

У результаті ці сполуки можуть накопичуватися до токсичних рівнів, особливо в ГМ та спинному мозку. Накопичення гангліозиду GM₂ призводить до прогресуючого руйнування цих нейронів та формування певних ознак та симптомів хвороби Сандхоффа.

Оскільки при хворобі Сандхоффа порушується функція лізосомальних ферментів та накопичується гангліозид GM₂, цей стан іноді називають лізосомною хворобою накопичення, або GM₂-гангліозидозом.

Унаслідок накопичення гангліозидів GM₂ у сірій речовині ГМ, у мієліновій оболонці білої речовини ГМ формується тяжка нейродегенерація. Гангліозидоз GM₂ у дорослих діагностують рідко (Morales L.G. et al., 2021).

Симптоми хвороби Сандхоффа

Клінічна картина хвороби Сандхоффа практично ідентична такій за хвороби Тея — Сакса.

Описано 3 форми хвороби Сандхоффа залежно від віку початку розвитку клінічних проявів:

• інфантильна форма — починає розвиватися у дітей віком 3–6 або 12–24 міс;
• ювенільна форма — починається у віці 2–10 років;
• доросла форма — відмічається у віці ≥10 років.

Ранні ознаки інфантильної форми — безперервна реакція переляку на шум і прогресуюча втрата зору.

Психомоторна регресія проявляється гіпотонією, амаврозом, фармакорезистентною епілепсією та прогресуючою макроцефалією. Надалі у пацієнта діагностують м’язову слабкість, яка прогресує з віком та призводить до паралічу, а також стану децеребрації.

Офтальмологічні ознаки хвороби Сандхоффа: діагностують вишнево-червону макулярну пляму на сітківці ока у дітей віком молодше 6 міс, прогресуючу втрату зору.

При інфантильній хворобі Сандхоффа можуть діагностувати вісцеромегалію або кардіоміопатію, на відміну від інфантильного типу хвороби Тея — Сакса. При інфантильному типі хвороби Тея — Сакса початковим проявом може бути неімунна водянка плода, при народженні немовля зазвичай здорове.

Згідно з результатами дослідження, описано клінічний випадок хвороби Сандхоффа у 14-місячного пацієнта з судомами та тяжкою нейродегенерацією. На додаток до класичних ознак хвороби Сандхоффа у дитини діагностували нейропатію (двостороннє ураження серединного, ліктьового та загального малогомілкового нервів). Його діагноз підтверджено за допомогою нейровізуалізації та ферментного аналізу (Jain A. et al., 2010).

Ювенільна форма характеризується прогресуючою мозочковою атаксією, дистонією, поведінковими розладами та когнітивною регресією. Летальний результат настає у віці 20 років.

Симптоми хвороби Сандхоффа з ювенільною формою зазвичай виявляються у дітей віком 1,5–10 років і можуть включати порушення координації, незграбність, труднощі при ходьбі, прогресуючі порушення мовлення, відхилення розвитку розумових здібностей, діарею чи закреп, атрофію м’язів, судоми та слабкість, порушення зору.

Хвороба Сандхоффа у дорослих характеризується прогресуючим перебігом. Описано 2 початкові клінічні прояви:

• слабкість проксимальних нижніх кінцівок з аміотрофією внаслідок рухової нейропатії. Рухова нейропатія імітує прогресуючу спінальну аміотрофію. Перша характерна скарга пацієнта — складнощі при підйомі сходами;
• генералізована мозочкова атаксія (рідше дистонія). Під час хвороби діагностують рухову нейропатію. У пацієнта можуть бути діагностовані дизартрія, порушення ковтання, нетримання сечі та психоз.

Згідно з результатами дослідження, описано 6 нових випадків хвороби Сандхоффа з пізнім початком. У хворих діагностували мозочкову атаксію або ураження нижніх рухових нейронів разом із субклінічною нейропатією. Діагностовано 2 різні мутації гена HEXB: IVS 12–26 G/A та c.1514G→A.

У результаті в осіб з прогресуючою мозочковою атаксією або патологією нижніх кінцівок на тлі можливого рецесивного захворювання слід підозрювати хворобу Сандхоффа, навіть якщо початок патологічного стану перевищує вік 45 років (Delnooz C.C.S. et al., 2010).

Згідно з результатами дослідження, описано клінічний випадок хвороби Сандхоффа у дорослого, клінічна картина якої також відповідала діагнозу синдрому Брауна — Віалетто — ван Ларе (рідкісний неврологічний розлад, що характеризується прогресуючим понтобульбарним паралічем, пов’язаним із сенсоневральною глухотою) (Khani M. et al., 2021).

Діагностика хвороби Сандхоффа

З огляду на те що для хвороби Сандхоффа характерний аутосомно-рецесивний тип успадкування, майбутнім батькам рекомендовано пройти генетичне консультування. Пари із групи ризику (обидва батьки є носіями гена HEXB) мають 25% ризик народження хворої дитини при кожній вагітності.

Пренатальна діагностика: необхідне дослідження активності гексозамінідаз A та B, а також секвенування гена HEXB для дитини та обох батьків.

При фізичному обстеженні у дітей із хворобою Сандхоффа лікар може діагностувати збільшення окружності голови щодо маси тіла з виступаючими лобовими буграми та гіпотонічним недисморфічним обличчям.

Біохімічний аналіз крові

Рекомендовано визначення загальної активності ферментів HEX та HEX-B у плазмі крові з використанням флуорогенного субстрату (0,95 мг/мл) 4-метилумбеліферил-β-d-галактопіранозиду (4MUG) з диференційною тепловою інактивацією.

Згідно з результатами дослідження, у всіх пацієнтів при хворобі Сандхоффа діагностують значне зниження загальної активності HEX у діапазоні 3–9,6% від нормального показника. Активність HEX-B варіює в діапазоні 0,9–2,7% нормального показника (Tim-Aroon T. et al., 2021).

Інструментальні дослідження

При хворобі Сандхоффа рекомендована електроенцефалографія (ЕЕГ), комп’ютерна (КТ) та магнітно-резонансна томографія (МРТ) ГМ. На КТ у хворих діагностують однорідно гіперденсивні таламуси (Sass K. et al., 2009).

Найчастіші результати МРТ ГМ при хворобі Сандхоффа:

• гіпомієлінізація, гіперінтенсивність 2 половинок таламусу;
• симетричне однорідне збільшення щільності 2 половинок таламуса з підкірковою зміною білої речовини двосторонньою лобовою та скроневою часткою ГМ, легка форма атрофії ГМ;
• дифузні гіперсигнали Т₂ у двосторонніх ділянках білої речовини ГМ та гіпоінтенсивність сигналу у 2 половинках таламуса; стоншення мозолистого тіла та ніжок мозочка;
• атрофічні зміни скроневих часток ГМ легкого ступеня, помірно виступає 3-й шлуночок і бічні шлуночки (Tim-Aroon T. et al., 2021).

Для діагностики хвороби Сандхоффа у дорослих важливо виключити інші захворювання, такі як проксимальна спінальна м’язова атрофія та аутосомно-рецесивні порушення, які призводять до мозочкової атаксії, наприклад, хвороба Німанна — Піка типу C.

Лікування хвороби Сандхоффа

Спеціального та ефективного лікування хвороби Сандхоффа не існує. Терапія симптоматична.

Можливе симптоматичне лікування хвороби Сандхоффа за допомогою:

• протисудомних препаратів;
• трансплантації кісткового мозку;
• генної терапії;
• терапії стовбуровими клітинами.

Генна терапія спрямована на уповільнення або зупинку прогресування захворювання шляхом доставки робочих генів HEXA та HEXB до клітин за допомогою вірусного вектора. Вірусні вектори — спеціально модифіковані віруси, які застосовують для доставки генетичного матеріалу до клітин організму. Найчастіше застосовують аденоасоційовані віруси чи лентивіруси. Вірус позбавляють можливості розмножуватися, щоб уникнути інфекції, і вбудовують у його геном робочі копії цільових генів — у цьому випадку HEXA і HEXB.

Вірусні вектори застосовують для доставки робочих генів HEXA та HEXB, які кодують ферменти, необхідні для розщеплення гангліозидів. Після введення вектора (наприклад через ін’єкцію в Cisterna Magna) вірус проникає в клітини-мішені та доставляє потрібні гени в їх ядра. Ці гени починають функціонувати, синтезуючи ферменти, які відновлюють нормальний метаболізм у клітинах.

Cisterna Magna (велика цистерна ГМ) знаходиться біля основи черепа в ділянці задньої черепної ямки. Вона знаходиться між мозочком і довгастим мозком, з’єднуючись з підпавутинним простором, заповненим цереброспінальною рідиною.

Для ін’єкції в Cisterna Magna необхідно:

• правильне положення пацієнта (хворого вкладають у положення лежачи на боці або сидяче положення з нахилом голови вперед для забезпечення доступу до потиличної ділянки);
• локалізація точки введення (лікар вводить голку в потиличній ділянці, нижче лінії, що з’єднує основу черепа з верхньою частиною шиї. Орієнтирами служать потилична кістка і верхня частина 1-го шийного хребця (атланта));
• процедуру має виконувати лише висококваліфікований фахівець із суворим дотриманням стерильності та за наявності візуального контролю (наприклад з використанням ультразвукового дослідження (УЗД)).

Цю процедуру використовують дуже рідко, оскільки вона пов’язана з підвищеним ризиком ускладнень.

Наразі в доклінічних та клінічних дослідженнях вивчають варіанти лікування для осіб із хворобою Сандхоффа.

Прогноз хвороби Сандхоффа

При інфантильній та ювенільних формах хвороби Сандхоффа ступінь тяжкості захворювання корелює з віком початку її розвитку. Характерна швидка регресія функцій нервової системи при ранній інфантильній формі, що призводить до летального кінця у віці 2–4 років. При ювенільній формі смерть настає у віці 20 років.

На пізніх стадіях патології в усіх пацієнтів діагностують фармакорезистентну епілепсію.

При дорослій формі хвороби Сандхоффа патологія прогресує дуже повільно і може тривати десятиріччями. Хворі поступово можуть втратити здатність ходити та виконувати рухи / функції верхніми кінцівками, мати порушення мовлення, ковтання та рідше когнітивні симптоми.