Хвороба Німанна – Піка

Содержание

Хвороба Німанна — Піка (ХНП) — це лізосомальна хвороба зберігання, викликана дефіцитом кислотної сфінгомієлінази (КСМ), яка каталізує гідроліз сфінгомієліну (СМ) до цераміду та фосфохоліну. У результаті СМ та його ліпіди-попередники починають накопичуватися в лізосомах, головним чином у макрофагах. Насичені ліпідами макрофаги відкладаються в печінці, селезінці, легенях та головному мозку, викликаючи гепатоспленомегалію, цитопенію, легеневі захворювання та неврологічні симптоми (Thrum A. et al., 2020).

Історичні дані

Німецький педіатр Альберт Німанн (Albert Niemann) описав першого пацієнта з ХНП у 1914 р. у єврейського немовляти ашкеназі, у якого діагностували масивну гепатоспленомегалію та швидко прогресуючий нейродегенеративний перебіг, що призвів до летального результату у віці 18 міс.

У 1927 р. Людвіг Пік (Ludwig Pick) проаналізував повідомлення про немовлят із швидко прогресуючими нейродегенеративними розладами та охарактеризував захворювання, описане раніше Німанном, як унікальну клінічну одиницю, відмінну від хвороби Гоше. Хоча він описав цей новий синдром як «ліпоїдно-клітинну спленомегалію», у наступні роки він став більш відомим як ХНП. Через 20 років учені повідомили про перших дорослих пацієнтів з ХНП типу В — двох швейцарських братів з масивною гепатоспленомегалією та без неврологічних відхилень, які померли у віці 29 та 33 років.

У 1934 р. Ернст Кленк (Ernst Klenk) ідентифікував ліпід, що накопичується при ХНП, як СМ, що призвело до раннього припущення, що це захворювання спричинене відсутністю ферменту, який каталізує деградацію СМ (Schuchman E.H. et al., 2017).

Класифікація ХНП

ХНП класифікують на 4 підтипи:

• тип А — відомий як інфантильна нейровісцеральна форма з дуже низькою активністю КСМ і зазвичай призводить до летального результату у віці молодше 3 років. Тип А уражує дітей і призводить до неврологічного дефіциту та порушення росту;
• тип В — менш тяжка форма захворювання, характеризується варіабельними вісцеральними симптомами (гепатоспленомегалія, тромбоцитопенія та інтерстиціальне захворювання легень) та мінімальним неврологічним ураженням;
• тип С — має гетерогенну клінічну картину і включає системне неврологічне та психіатричне ураження. Часто тип С діагностують у дорослих, але захворювання може розвинутися у будь-якому віці. Ранній початок ХНП проявляється у вигляді жовтяниці новонароджених, гепатоспленомегалії або ізольованої спленомегалії. Ці симптоми передують неврологічному ураженню. У близько 50% дорослих пацієнтів з ХНП захворювання може проявлятися без гепатоспленомегалії або з мінімальною її вираженістю. Наявність ізольованої спленомегалії у пацієнтів із неврологічними чи психіатричними захворюваннями свідчить на користь ХНП;
• тип Е — менш поширений варіант ХНП, який розвивається у зрілому віці. Найбільш поширеними неврологічними проявами ХНП є затримка когнітивного чи моторного розвитку у дитячому віці, вертикальний супрануклеарний параліч погляду, атаксія, дизартрія, дисфагія та дистонія (Eskes E.C.B. et al., 2020).

Поширеність ХНП А та В типів 1:250 000 осіб. Поширеність хвороби висока серед євреїв ашкеназі (1:40 000 осіб). Поширеність ХНП типу С 1:150 000 осіб. Тип С частіше діагностують у франко-акадців у Новій Шотландії (Bianconi S.E. et al., 2020).

Причини ХНП

ХНП успадковують за аутосомно-рецесивним типом, це означає, що для прояву захворювання необхідна наявність мутацій в обох копіях гена від кожного з батьків.

ХНП A і B типів викликані мутаціями в гені фосфодіестерази сфінгомієліну 1 (sphingomyelin phosphodiesterase 1 — SMPD1). Ці мутації призводять до значного зниження активності КСМ. На сьогодні ідентифіковано понад 180 різних мутацій у цьому гені.

Фермент КСМ міститься в основному в лізосомах і розщеплює СМ до цераміду та фосфохоліну. При КСМ СМ та його ліпіди-попередники накопичуються в лізосомах та викликають клітинні пошкодження. Існує понад 180 мутацій гена SMPD1. При деяких з цих мутацій активність ферменту КСМ зберігається на рівні 30% від нормальної, тобто фермент працює неповністю, але все ж таки зберігає частину своєї функції. Алельна гетерогенність відповідальна за більшу частину варіабельності тяжкості між типами А і В. Можливі типи мутацій включають заміни амінокислот (міссенс), зсуви рамки зчитування (фреймшифт), передчасні стоп-кодони (нонсенс) та видалення ділянок ДНК (делеції).

Тип мутацій, який діагностують найчастіше, залежить від регіону.

ХНП C типу викликається мутаціями у двох генах: NPC1 (знаходиться на 18-й хромосомі) і NPC2 (знаходиться на 14-й хромосомі). Мутації в цих генах призводять до аномального або дефектного утворення білків, які порушують рух ліпідів з клітин, що призводить до накопичення їх усередині клітин (Xu Y. et al., 2019).

ХНП С типу класифікується на тип С1 і тип С2. Це залежить від того, у якому гені відбулася мутація: NPC1 (відомо понад 30 різних мутацій) чи NPC2. У близько 95% випадків діагностують ХНП тип С1.

Білки NPC1 та NPC2 містяться в пізніх ендосомах та лізосомах та беруть участь у транспорті та внутрішньоклітинній мобілізації холестерину та стеринів. Втрата функції білків NPC1 та/або NPC2 блокує вихід холестерину з лізосом, що призводить до надмірного накопичення холестерину в лізосомах. Таке накопичення токсичне та викликає пошкодження клітин та органів (Bajwa H. et al., 2023).

За часом появи симптомів ХНП класифікується як неонатальне, раннє дитяче (вік молодше 2 років), пізнє дитяче (2–6 років), ювенільне (6–15 років) та підліткове / доросле (вік старше 15 років) (Thurm A. et al., 2020).

Симптоми ХНП

ХНП A типу зазвичай діагностують у перші 3 міс життя. У дитини діагностують збільшення печінки та селезінки (гепатоспленомегалія) та затримку росту. До віку 1 року з’являються неврологічні симптоми, такі як уповільнення психомоторного розвитку та втрата набутих навичок. Всі пацієнти з цим типом хвороби мають характерну ознаку — вишнево-червону пляму на очному дні. На жаль, діти з ХНП А типу рідко доживають до старшого віку.

ХНП B типу зазвичай діагностують у шкільному віці. ХНП В типу має більш легкий перебіг, ніж А типу. У пацієнтів діагностують гепатоспленомегалію, інтерстиціальне захворювання легень, що призводить до рецидивуючих інфекцій дихальних шляхів, тромбоцитопенії та уповільненого росту кісток. У близько ¹/₃ пацієнтів також діагностують вишнево-червону пляму на очному дні та неврологічні симптоми (Bajwa H. et al., 2023).

ХНП типу C може розвинутися у будь-якому віці, хоча найчастіше його діагностують у дітей. Клінічні прояви (таблиця) включають атаксію, дистонію, супрануклеарний параліч погляду, дисфонію, дисфагію, розумову відсталість, периферичну нейропатію, кататонію та тремор, а також ураження печінки та легень (Geberhiwot T. et al., 2018).

Діагностика ХНП

При підозрі на ХНП A або B типів необхідно дослідити зразок крові пацієнта та виміряти активність КСМ у лейкоцитах. У разі низької активності ферменту необхідне додаткове генне тестування з метою оцінки захворювання.

При ХНП C типу необхідно взяти біопсію шкіри та пофарбувати спеціальним барвником «філіпін» для вимірювання активності ферменту. Для пошуку генів, що викликають захворювання C типу, рекомендовано ДНК-тестування.

Після підтвердження діагнозу необхідно дотримуватися наступних рекомендацій:

• печінка — періодичний контроль показників печінкових ферментів у плазмі крові, еластографія печінки або біопсія печінки — у разі тяжкого захворювання печінки;
• легені — необхідно періодично проводити спірометрію, при інтерстиціальному захворюванні легень — комп’ютерну томографію (КТ);
• гематологічні показники — визначення рівня тромбоцитів у плазмі крові, вимірювання об’єму селезінки при ультразвуковому скануванні (УЗД);
• серцево-судинна система — визначення рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) у плазмі крові;
• нервова система — повний неврологічний огляд при кожному прийомі пацієнта;
• очі — офтальмоскопія (фундоскопія) для пошуку вишнево-червоної плями на макулі. Обстеження рекомендовано проводити кожні 6 або 12 міс;
• проводити спірометрію та тест на непереносимість фізичних навантажень;
• проводити аудіометрію кожні 12 міс;
• оцінка болю та втоми, функції ковтання;
• визначення тяжкості захворювання — виміряти кількість СМ та його похідних, маркери клітинної поверхні та внутрішньоклітинні маркери макрофагів та оксистеролів у плазмі крові (Bajwa H. et al., 2023).

Лікування ХНП

ХНП А та В типів не піддається лікуванню. Основою є підтримувальна терапія. Важливо підтримувати низький рівень ліпідів у плазмі крові за допомогою прийому статинів та контролювати показники функції печінки. У разі тромбоцитопенії та епізодів кровотечі рекомендовано переливання препаратів крові. Пацієнтам з інтерстиціальним захворюванням легень потрібна киснева підтримка. Ферментозамісна та генна терапія знаходиться на етапі клінічних досліджень і в перспективі може стати основним методом лікування (ldosari M.H. et al., 2019).

При ХНП С типу — основним методом лікування також є підтримувальна терапія. При неврологічних симптомах рекомендовано фізіотерапію, призначення аналгетиків при болю. На сьогодні призначення міглустату — інгібітора синтази глюкозилцераміду ефективне при ХНП та хворобі Гоше, оскільки препарат сприяє зниженню вироблення глюкоцереброзиду. Препарат схвалений до застосування в Європі, Канаді та Японії, але поки що не схвалений у США (Pineda M. et al., 2018).

Прогноз ХНП

Прогноз для ХНП А типу — захворювання в більшості випадків призводить до летального результату, і хворі діти навряд чи доживають до 4 років.

Прогноз для ХНП В типу — діти можуть дожити до раннього дорослого життя. Але в них розвивається безліч ускладнень, тому якість життя не така хороша.

Прогноз для ХНП С типу — залежить від часу виникнення захворювання. Якщо хвороба уражує немовлят, шанси виживання після 5-річного віку дуже низькі. Якщо захворювання виявляється у віці старше 5 років, то пацієнти можуть дожити до 20 років. Але у кожного пацієнта прогноз дещо відрізняється залежно від тяжкості та форми захворювання (Chen K-J. et al., 2018).