Кривой Рог
Нозологический справочник врача

Гранулематозний поліангіїт

Содержание

Визначення, етіологія, патогенез

Некротичне гранулематозне запалення зазвичай виявляють як на верхніх, так і нижніх дихальних шляхах, при захворюванні також фіксують некротичний васкуліт, який уражує переважно судини дрібного і середнього калібру, включаючи капіляри, венули, артеріоли, артерії та вени. Часто при цьому стані діагностують некротичний гломерулонефрит, васкуліт судин ока та запалення легеневих капілярів, і, як результат, виникає альвеолярна кровотеча. Також діагностують як гранулематозне, так і негранулематозне запалення поза судинною системою. Захворювання може виявлятися в обмеженій формі, коли уражуються тільки верхні чи нижні дихальні шляхи чи очі без ознак системного васкуліту. Однак якщо клінічні та патологічні зміни подібні до таких проявів у дихальних шляхах у пацієнтів з гранулематозним поліангіїтом (Вегенера) та підтверджені аналізом крові на антитіла до цитоплазми нейтрофілів (anti-neutrophilic antibodies — ANCA), такі випадки слід відносити до цього ж захворювання.

Клінічна картина

Симптоматика захворювання різноманітна, до неї належать, зокрема, такі порушення:

  1. Ураження верхніх дихальних шляхів: виявляється обмеження прохідності носових ходів, можливі виразки на слизовій оболонці, включаючи ротову порожнину, які можуть бути безболісними. Також можуть фіксуватися масивні гнійні або гнійно-кров’янисті виділення, кровотеча, перфорація носової перегородки та руйнування кісток. Часто фіксуються хронічна захриплість та симптоми, пов’язані з непрохідністю верхніх дихальних шляхів через звуження підзв’язкового відділу гортані, що у 80% пацієнтів є незворотним процесом внаслідок рубцювання.
  2. Тяжка форма середнього отиту, результатом якого іноді буває втрата слуху. Це також інший поширений симптом.
  3. Легеневі зміни: виявляються у близько 90% хворих, причому у 1/3 з них хвороба має безсимптомний перебіг. До симптомів належать кашель та кровохаркання, особливо при дифузній альвеолярній кровотечі, задишка та плевральний біль.
  4. Ураження нирок проявляється гломерулонефритом у більш ніж 70% пацієнтів. Часто цей стан безсимптомний, із змінами, які виявляються головним чином в осаді сечі. Іноді виявляється ізольоване ураження нирок, а поєднання ураження легень та нирок призводить до формування легенево-ниркового синдрому.
  5. Ураження очей виявляється у менше ніж 50% пацієнтів, воно включає епісклерит, склерит, кон’юнктивіт, увеїт, запалення слізного канальця, а також більш рідкісні стани, такі як псевдопухлина орбіти, що викликає екзофтальм і диплопію, неврит зорового нерва і і васкуліт судин ока, що може призвести до незворотного погіршення зору.
  6. Шкірні зміни діагностуються у 40–60% хворих, найчастіше це поліморфна еритема, рідше — папули, після яких утворюються виразки, особливо на кінцівках, та підшкірні вузлики. В окремих випадках може розвинутися некроз шкіри.
  7. Ураження опорно-рухового апарату часто проявляється болем у м’язах та суглобах, діагностується у понад 50% пацієнтів. Іноді можливі інші симптоми артриту, які можуть бути симетричними, але зазвичай не супроводжуються ерозіями чи деформаціями.
  8. Ураження нервової системи фіксується у близько 20% пацієнтів на пізніх стадіях хвороби. Найчастіше діагностується мультифокальна мононейропатія, хоча іноді можуть виявлятися симетрична периферична полінейропатія, а також спорадичні випадки ураження центральної нервової системи.
  9. Ураження шлунково-кишкового тракту проявляється болем у животі, діареєю та кровотечами з виразок, у цих випадках необхідні уважний моніторинг та адекватне лікування для запобігання серйозним ускладненням.
  10. Ураження сечостатевої системи також може супроводжуватися кровотечами з виразок, тому теж потрібні спеціалізована діагностика та лікування.
  11. Ураження серцево-судинної системи фіксується у менш ніж 10% пацієнтів, воно може включати ексудативний перикардит. До більш рідкісних випадків належать стенокардія, ендокардит та міокардит, у кожному разі необхідні специфічні терапевтичні підходи.

Типовий перебіг захворювання може починатися із загальних проявів, таких як лихоманка невизначеного походження, яка фіксується у близько 50% пацієнтів. До симптомів часто належать порушення з боку верхніх дихальних шляхів (70% пацієнтів), ураження легень (45% пацієнтів) та нирок (у менш ніж 20% пацієнтів). Перебіг хвороби може варіювати від повільного та відносно легкого, часто без ураження нирок, до швидко прогресуючого, що супроводжується серйозними, загрозливими для життя змінами в багатьох органах. Тому при такому різноманітті симптомів та проявів захворювання потрібен індивідуальний підхід до діагностики та лікування, які будуть адаптовані до конкретних потреб кожного пацієнта.

Діагностика

Допоміжні дослідження

У рамках допоміжних досліджень для діагностики захворювання використовуються такі методи:

  1. Лабораторні дослідження: часто фіксуються підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), рівня С-реактивного білка (СРБ), наявність нормоцитарної анемії та лейкоцитозу, що іноді перевищує 20000/мкл, тромбоцитозу та ознак гломерулонефриту. У плазмі крові у 80–90% пацієнтів виявляють антитіла PR3-ANCA.
  2. Візуалізаційна діагностика: при проведенні рентгену та комп’ютерної томографії можливо зафіксувати хронічний риносинусит, який часто супроводжується деструкцією кісток. У легенях типовою є наявність дифузних інфільтратів, які можуть змінювати свою локалізацію або зникати, а також вузликів з розпадом та інтерстиціальних змін, які можна побачити як лінійні тіні.
  3. Функціональні дослідження легень: при цих дослідженнях можливо виявити порушення прохідності повітря (обструкцію), іноді рестрикцію, і зміни фактора перенесення легень для вуглекислого газу (Transfer Factor of Lung for Carbon Monoxide — TLCO), цей показник може бути знижений, за винятком випадків альвеолярної кровотечі, при якому TLCO може бути підвищеним.
  4. Гістологічні дослідження: визначається гранулематозне запалення та некроз у стінках судин, а також інших запальних змін. Встановлення діагнозу виключно з урахуванням гістопатологічної картини може бути утруднене; найбільш інформативною є біопсія нирок, легень (трансторакальна біопсія), шкіри або м’язів.

За допомогою цих методів дослідження лікарі можуть комплексно оцінити стан пацієнта та уточнити діагноз, особливо у складних та неоднозначних випадках.

Діагностичні критерії

Діагностичні критерії для цього захворювання включають такі компоненти:

  1. Типова гістопатологічна картина: діагностика зазвичай ґрунтується на результатах біопсії ураженого органу, переважно верхніх дихальних шляхів або нирок, де виявляються характерні патологічні зміни.
  2. Характерні клінічні зміни: наявність патологічних проявів у легенях, таких як дифузні інфільтрати або інтерстиціальні зміни, а також зміни в осаді сечі, що вказують на ураження нирок, наприклад, ознаки гломерулонефриту.
  3. Наявність антитіл ANCA: найчастіше виявляються антитіла PR3-ANCA, які є важливим маркером у діагностиці захворювання. У випадках обмеженої форми хвороби ANCA можуть бути відсутніми, і тоді в цих випадках утруднюється діагностика, але такі випадки становлять лише незначну частку.

За допомогою цих критеріїв лікар має змогу точно визначити наявність захворювання і, що дуже важливо, його форму, що необхідно для вибору адекватної стратегії лікування та управління станом пацієнта.

Диференційна діагностика

У рамках диференційної діагностики важливо розглянути різні фактори, які можуть спричинити схожі клінічні прояви.

  1. Інші причини легенево-ниркового синдрому:
  1. Інші (крім васкулітів) причини дифузної альвеолярної кровотечі: порушення згортання крові, серцева недостатність або токсичний вплив на легені.
  2. Вузликовий поліартеріїт: це форма васкуліту, що уражує переважно середні та дрібні артерії і зазвичай не торкається легень.
  3. Ідіопатичний гломерулонефрит із півмісяцями без імунних депозитів: характеризується швидким прогресуванням та тяжким ураженням нирок без наявності імунних комплексів.

При цих діагнозах необхідне всебічне обстеження, включаючи лабораторні тести, візуалізаційні та гістологічні методи для підтвердження діагнозу та вибору адекватної терапії.

Лікування

При лікуванні захворювань із гострою фазою зазвичай прийнято ділити терапію на два основні етапи:

  1. Індукція ремісії: у цій фазі основна мета — швидко знизити активність захворювання та досягти стану ремісії. До методів лікування можуть належати застосування сильних протизапальних та імуносупресивних лікарських засобів, таких як кортикостероїди, цитостатики або біологічні препарати, залежно від типу та тяжкості захворювання. Лікування підбирається індивідуально і може бути інтенсивним, щоб швидко контролювати симптоми.
  2. Підтримувальна терапія: після досягнення ремісії важливо підтримувати стан пацієнта та запобігти рецидивам. До підтримувального лікування зазвичай належить зниження дози протизапальних або імуносупресивних препаратів. Важливість цієї фази полягає в тому, щоб довго зберігати досягнутий результат та мінімізувати побічні ефекти, а також підвищити якість життя пацієнта.

Вибір методу лікування на кожному етапі залежить від багатьох чинників, включаючи клінічну картину, вираженість інтенсивності симптомів, наявність ускладнень та індивідуальні особливості пацієнта. Тому ретельний моніторинг та постійна оцінка стану пацієнта мають вирішальне значення для успішного управління захворюванням.

У рамках лікування гострої фази захворювання, метою якого є індукція ремісії, застосовуються такі лікарські засоби та методи:

  1. Циклофосфамід: застосовується внутрішньовенно, доза становить 15 мг/кг маси тіла (але не більше 1200 мг/добу). Перші 3 курси проводяться кожні 2 тиж, за ними слідують ще 3–6 курсів з інтервалом в 3 тиж, загальною тривалістю 3–6 міс. Як альтернатива, можливий пероральний прийом 2 мг/кг/добу (до 200 мг/добу), але перевага надається внутрішньовенному введенню через нижчу токсичність препарату та загальну кумулятивну дозу. У хворих з нирковою недостатністю та пацієнтів літнього віку доза повинна бути знижена. Також рекомендується профілактика інфекції Pneumocystis jiroveci, тому у цих випадках призначають котримоксазол.
  2. Ритуксимаб: доза 375 мг/м2 1 р/тиж протягом 4 тиж, або дворазове введення по 1 г з інтервалом 2 тиж. Ритуксимаб може бути кращим варіантом при високому ризику інфекцій та для молодих пацієнтів, які планують народження дітей. Особливо ефективний при рецидивах захворювання та у пацієнтів із PR-3 ANCA.
  3. Глюкокортикоїди (ГК): преднізон у дозі 1 мг/кг/добу перорально або внутрішньовенно (до максимуму 60 мг), з поступовим зниженням дози до цільової (7,5–10 мг/добу) протягом 3–5 міс терапії. У тяжких випадках в перші 2–3 дні можуть застосовувати 500–1000 мг на добу.
  4. Плазмаферез: застосовується у тяжких випадках, особливо при швидко прогресуючому гломерулонефриті та/або при загрозливій для життя альвеолярній кровотечі.

Ці методи терапії лікар підбирає з урахуванням індивідуальної клінічної картини та інтенсивності захворювання, щоб забезпечити найбільш ефективне управління гострою фазою та сприяти якомога швидшому досягненню ремісії.

Для пацієнтів, у яких не виявлено загрози органної недостатності та відсутні серйозні ураження, такі як порушення функції нирок, ураження мозкових оболонок, серця, кишечнику, орбіт очей, мультифокальна нейропатія, альвеолярна кровотеча, а також деструкція хрящової або кісткової тканини, лікування може бути адаптовано. У таких випадках замість стандартної індукції ремісії із застосуванням циклофосфаміду або ритуксимабу пропонується більш щадний підхід:

  • метотрексат: спочатку застосовується перорально в дозі зазвичай 15 мг/тиж, у комбінації з ГК. Доза ГК може бути як зазначена вище, так і нижча, залежно від ступеня активності захворювання і загального стану пацієнта. Поступово, протягом 1–2 міс, дозу метотрексату можна підвищити до 25–30 мг/тиж, що дозволяє контролювати захворювання та мінімізувати ризик можливих побічних ефектів;
  • мікофенолату мофетил: альтернативний варіант, препарат призначають у дозі до 3 г на добу. Цей препарат також застосовують для підтримки ремісії та його часто обирають через його імуносупресивні властивості при менш вираженій клінічній картині.

Ці підходи дозволяють індивідуально підходити до лікування пацієнтів із менш агресивною формою захворювання, знижуючи при цьому ризики та побічні ефекти, пов’язані з більш інтенсивними методами лікування.

У випадках резистентності до стандартної терапії, коли при лікуванні захворювання не фіксуються зменшення вираженості симптомів після 4 тиж лікування або поліпшення становить менше 50% за шкалами активності захворювання, таким як BVASv3 або BVAS/WG через 6 тиж терапії, а також за наявності хронічно активного захворювання після 12 тиж лікування вживають додаткових заходів:

  1. Перехід на альтернативне лікування: якщо застосування циклофосфаміду не призводить до ремісії, наступним кроком може бути застосування ритуксимабу. У випадках, коли початкова терапія ритуксимабом не є успішною, рекомендується перейти на циклофосфамід.
  2. Введення внутрішньовенного імуноглобуліну (ВВІГ): для випадків, коли при традиційній терапії не зменшується вираженість хвороби, може бути розглянуто застосування ВВІГ. Доза цих препаратів, що рекомендується, становить 2 г/кг маси тіла, розподілена на 5 днів. Застосування ВВІГ може бути ефективним в управлінні тяжкими випадками та при резистентності до інших видів лікування.

При розгляді цих стратегій можна гнучко підходити до лікування, адаптуючи терапевтичні підходи залежно від відповіді пацієнта на початкову терапію та активність захворювання.

У разі рецидиву захворювання підходи до лікування відрізняються залежно від тяжкості стану пацієнта:

  • рецидив захворювання:
    • тяжкий рецидив із загрозою для життя або розвитку органної недостатності. Підхід до лікування аналогічний індукційній терапії, що використовується при першій маніфестації захворювання, — застосування високих доз циклофосфаміду або ритуксимабу у комбінації з ГК для швидкого зниження активності хвороби та мінімізації загрози для життєво важливих органів;
    • доброякісний перебіг рецидиву без загрози для життя чи розвитку органної недостатності: у цих випадках, крім підвищення дози ГК, зазвичай проводиться модифікація імуносупресивної терапії — додавання або заміна імуносупресивних лікарських засобів з метою оптимізації управління захворюванням та зниження ризику подальших ускладнень;
  • термінальна ниркова недостатність:
    • коли захворювання призводить до термінальної стадії ниркової недостатності, починається нирковозамісна терапія. Застосовують методи, такі як гемодіаліз або перитонеальний діаліз, за допомогою яких можна підтримувати життєво важливі функції, коли нирки більше нездатні ефективно фільтрувати кров і видаляти відходи життєдіяльності з організму людини.

Використання цих стратегій лікування орієнтоване на максимально ефективне управління активністю захворювання та підтримання якості життя пацієнта, а також на запобігання подальшим ускладненням.

Підтримувальне лікування необхідне після досягнення клінічної ремісії, особливо у пацієнтів, які продовжують виявляти антитіла ANCA PR-3. Цей етап терапії важливий для запобігання рецидивам і може продовжуватися протягом 2 років, а іноді більше, хоча оптимальний період підтримки терапії досі не встановлений. Рекомендовані підходи включають наступне:

  1. Ритуксимаб: застосовується в дозі 1 г кожні 4–6 міс. Цей метод вважається високоефективним у разі запобігання рецидивам захворювання.
  2. Імуносупресивні засоби:
    • азатіоприн: доза з 2 мг/кг/добу;
    • метотрексат: може застосовуватись у дозі 25–30 мг/тиж;
    • мікофенолату мофетил: застосовується в дозі 2 г/добу;
    • лефлуномід: хоча вважається, що препарат ефективний у дозі 20 мг на добу, він менш безпечний порівняно з метотрексатом.

При застосуванні цих препаратів можлива їх комбінація з ГК у низькій дозі (5–7,5 мг/доб), що сприяє підтримці стану ремісії та мінімізації можливих побічних ефектів.

Додаткові заходи:

  • тривале застосування котримоксазолу також може розглядатися як спосіб знизити ризик рецидиву захворювання;
  • для пацієнтів з ураженням носа та колонізацією S. aureus може бути рекомендована місцева терапія антибіотиками, наприклад мупіроцин, для зниження ризику розвитку інфекцій.

Використання цих підходів у терапії індивідуалізує лікування залежно від конкретних потреб пацієнта та забезпечує довгострокову підтримку при керуванні хронічними захворюваннями.

Прогноз

Лікування із застосуванням циклофосфаміду у поєднанні з ГК демонструє високу ефективність, при цьому досягнення ремісії відмічається у більш ніж 90% пацієнтів. Згідно зі статистичними даними, 8-річна виживаність таких пацієнтів перевищує 80%. Однак слід зазначити, що рецидиви захворювання нерідко виникають у перший рік після завершення імуносупресивної терапії, і у близько 1/2 хворих вони розвиваються протягом 5 років.

Одним із значущих факторів ризику розвитку рецидиву є персистуючий або титр ANCA, що підвищується. Це вказує на активність аутоімунного процесу, що триває, який може спровокувати повторне погіршення стану.

Основними причинами летальності серед пацієнтів є ускладнення, пов’язані із самим захворюванням, такі як ниркова або респіраторна недостатність, а також ускладнення, спричинені лікуванням, наприклад приєднання тяжких інфекційних захворювань. Це наголошує на важливості ретельного моніторингу та підтримки пацієнтів на всіх етапах терапії, а також на необхідності адаптації терапевтичних режимів для мінімізації можливих ризиків та побічних ефектів.

ГлавнаяКорзинаИзбранное